陸鵬，朱艷

（張家港市第二人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，江蘇 蘇州215631）

隨著我國人口老齡化程度加深，重癥肺炎已成為老年人日益普遍的疾病。與年輕人群相比，由于存在黏膜纖毛清除受損，潛在共存疾病和免疫系統(tǒng)減弱，老年人更易患肺炎[1]。65歲及以上的老年重癥肺炎患者具有較高的發(fā)病率和死亡率，超過90%的肺炎死亡發(fā)生在這一人群中。因此，對肺炎進(jìn)行有效治療已成為亟待解決的問題。以往治療重癥肺炎常規(guī)使用鹽酸氨溴索聯(lián)合振動排痰儀，但不能達(dá)到很好的治療效果。有臨床研究[2-28]提出，大劑量使用鹽酸氨溴索對重癥肺炎患者具有更好地治療作用，聯(lián)合纖維支氣管鏡灌洗能更加清晰地觀察到患者肺內(nèi)病灶部位，可以準(zhǔn)確給藥，對老年重癥肺炎具有更好的治療效果。本研究通過收集國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對兩種方法治療老年重癥肺炎的臨床療效進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)7個數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括：ambroxol、ambroxol hydrochloride、Mucosolvan、Severe pneumonia、bronchoscope、Severe senile pneumonia等，中文檢索詞包括：氨溴索、老年重癥肺炎、支氣管鏡等。檢索時(shí)限從建庫起到2019年5月。所有數(shù)據(jù)庫采用檢索詞自由組合，檢索擴(kuò)大范圍。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)比較正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀與大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療老年重癥肺炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)或回顧性病例對照研究。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)資料至少包括ICU住院天數(shù)、呼吸機(jī)帶機(jī)時(shí)間、治療期間死亡率、急性生理學(xué)與慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分、多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）發(fā)生率、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血降鈣素原（procalcitonin，PCT）、動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、經(jīng)皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）和氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）（PaO2/FiO2）中的一項(xiàng)或多項(xiàng)。文獻(xiàn)語言為中英文。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)排除綜述、Meta分析、會議文章、數(shù)據(jù)無法提取的文章以及重復(fù)文獻(xiàn)。篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of study selection

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的研究采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta 分析。以比值比（odds ratio，）和95%可信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)量，評價(jià)兩種方法治療老年重癥肺炎的臨床療效，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Meta 分析的方法對納入的各個研究進(jìn)行合并，繪制森林圖，采用χ2檢驗(yàn)對納入各項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)各研究結(jié)果間無異質(zhì)性時(shí)（P≥0.10，I2≤50%），采用固定模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%）時(shí)，需要分析異質(zhì)性來源，異質(zhì)性顯著的通過亞組分析或敏感性分析等方法處理，排除明顯的臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，否則僅對結(jié)果做描述性分析。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索及納入結(jié)果

通過對7個網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)主題詞及自由詞進(jìn)行檢索，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，由兩名作者對剩余文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要進(jìn)行篩選，排除與本研究目的、對象和方法等不相關(guān)的文獻(xiàn)。對剩下文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后，最終篩選出27 篇研究[2-28]，共2 457 例患者。其中，正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀組1 217 例，大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡組1 240 例。納入研究的基本信息見附表。

附表 納入研究的基本信息Attached table Basic characteristics of included studies

2.2 各指標(biāo)Meta分析結(jié)果

2.2.1 ICU 住院天數(shù)共有11 篇文獻(xiàn)比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者ICU住院天數(shù)的影響，顯示各研究組間異質(zhì)性較大（P=0.001，I2=66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組ICU住院天數(shù)明顯少于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=-1.39，95%CI：-1.98～-0.80）。采用逐一排查法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于編號為7、9、16 和21 的文獻(xiàn)。剔除這4 篇文獻(xiàn)后，再次進(jìn)行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)各組間無明顯異質(zhì)性（P=0.120，I2=40%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組ICU 住院天數(shù)明顯少于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=-1.84，95%CI：-2.21～-1.48）。見圖2和3。

2.2.2 呼吸機(jī)使用時(shí)間共有19 篇文獻(xiàn)比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者呼吸機(jī)使用時(shí)間的影響，顯示各研究組間異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=84%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組呼吸機(jī)使用時(shí)間明顯少于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=-4.27，95%CI：-4.84～-3.69）。采用逐一排查法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于編號為3、4、11、18、19和26的文獻(xiàn)。剔除這6篇文獻(xiàn)后，再次進(jìn)行Meta分析，顯示各研究組間無明顯異質(zhì)性（P=0.160，I2=28%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組呼吸機(jī)使用時(shí)間明顯少于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=-3.93，95%CI：-4.17～-3.69）。見圖4和5。

圖2 ICU住院時(shí)間比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of ICU residence time

圖3 排除編號為7、9、16和21的文獻(xiàn)后ICU住院時(shí)間比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of ICU residence time after excluding the study No.7，9，16 and 21

2.2.3 治療期間死亡率共有11 篇文獻(xiàn)比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者死亡率的影響，分析顯示各研究組間不存在異質(zhì)性（P=1.000，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組28 d 死亡率明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.42，95%CI：0.33～0.53，P=0.000）。見圖6。

圖4 呼吸機(jī)帶機(jī)時(shí)間比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of time of ventilator use

圖5 排除編號為3、4、11、18、19和26的文獻(xiàn)后呼吸機(jī)帶機(jī)時(shí)間比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of time of ventilator use after excluding the study No.3，4，11，18，19 and 26

2.2.4 APACHE Ⅱ評分共有7篇文獻(xiàn)比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者APACHE Ⅱ評分的影響，分析顯示各研究組間異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組APACHE Ⅱ評分明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.040，MD=-1.05，95%CI：-2.06～-0.03）。采用逐一排查法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于編號為8、15和25的文獻(xiàn)。剔除這3篇文獻(xiàn)后，再次進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)各研究組間不存在異質(zhì)性（P=0.310，I2=16%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組APACHE Ⅱ評分明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001，MD=-0.67，95%CI：-1.05～-0.29）。見圖7和8。

圖6 治療期間死亡率比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of mortality during treatment

圖7 APACHE Ⅱ評分比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of APACHE Ⅱ

圖8 排除編號為8、15和25的文獻(xiàn)后APACHE Ⅱ評分比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of APACHE Ⅱafter excluding the study No.8,15 and 25

2.2.5 MOF 發(fā)生率共有11篇文獻(xiàn)比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者M(jìn)OF發(fā)生率的影響，分析顯示各研究組間不存在異質(zhì)性（P=0.970，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組MOF 發(fā)生率明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.41，95%CI：0.32～0.53，P=0.000）。見圖9。

2.2.6 CRP 濃度共有13 篇文獻(xiàn)比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者CRP 的影響，分析顯示各研究組間異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=100%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組CRP 濃度明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=-9.25，95%CI：-11.50～-6.99）。采用逐一排查法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于編號為3、5、9、12、23 和25 的文獻(xiàn)。剔除這6篇文獻(xiàn)后，再次進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)各研究組間不存在異質(zhì)性（P=0.120，I2=41%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組CRP 濃度明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=-10.35，95%CI：-11.29～-9.41）。見圖10和11。

圖9 MOF發(fā)生率比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of MOF

圖10 CRP濃度比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of CRP concentration

圖11 排除編號為3、5、9、12、23和25的文獻(xiàn)后CRP濃度比較的森林圖Fig.11 Forest plot of comparison of CRP concentration after excluding the study No.3，5，9，12，23 and 25

2.2.7 PCT 濃度共有13 篇文獻(xiàn)比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者PCT的影響，分析顯示各研究組間異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=100%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組PCT 濃度明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020，MD=-0.39，95%CI：-0.73～-0.05）。采用逐一排查法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于編號為3、12、23和25的文獻(xiàn)。剔除這4篇文獻(xiàn)后，再次進(jìn)行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)各研究組間不存在異質(zhì)性（P=0.120，I2=37%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組PCT 濃度明顯低于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=-0.37，95%CI：-0.40～-0.33）。見圖12和13。

圖12 PCT濃度比較的森林圖Fig.12 Forest plot of comparison of PCT concentration

圖13 排除編號為3、12、23和25的文獻(xiàn)后PCT濃度比較的森林圖Fig.13 Forest plot of comparison of PCT concentration after excluding the study No.3，12，23 and 25

2.2.8 PaO2共有19篇文獻(xiàn)比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者PaO2的影響，分析顯示各研究組間異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組PaO2明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=5.63，95%CI：3.50～7.76）。采用逐一排查法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于編號為2、4、6、9、14 和17 的文獻(xiàn)。剔除這6 篇文獻(xiàn)后，再次進(jìn)行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)各研究組間不存在異質(zhì)性（P=0.140，I2=30%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組PaO2明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=4.85，95%CI：3.83～5.86）。見圖14和15。

2.2.9 SpO2共有9 篇文獻(xiàn)比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者SpO2的影響，分析顯示各研究組間異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組SpO2明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020，MD=7.36，95%CI：1.06～13.65）。采用逐一排查法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于編號為1、2、4和6的文獻(xiàn)。剔除這4篇文獻(xiàn)后，再次進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)各研究組間不存在異質(zhì)性（P=0.810，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組SpO2明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=6.47，95%CI：5.65～7.29）。見圖16和17。

圖14 PaO2比較的森林圖Fig.14 Forest plot of comparison of PaO2

圖15 排除編號為2、4、6、9、14和17的文獻(xiàn)后PaO2比較的森林圖Fig.15 Forest plot of comparison of PaO2 after excluding the study No.2，4，6，9，14 and 17

圖16 SpO2比較的森林圖Fig.16 Forest plot of comparison of SpO2

2.2.10 OI 指數(shù)（PaO2/FiO2）共有18篇文獻(xiàn)比較了兩種方法對老年重癥肺炎患者OI（PaO2/FiO2）的影響，分析顯示各研究組間異質(zhì)性較大（P=0.000，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組OI（PaO2/FiO2）明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=26.12，95%CI：15.38～36.85）。采用逐一排查法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性來源于編號為2、4、17和23的文獻(xiàn)。剔除這4篇文獻(xiàn)后，再次進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)各研究組間不存在異質(zhì)性（P=0.230，I2=20%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療組OI（PaO2/FiO2）明顯高于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，MD=31.88，95%CI：29.21～34.54）。見圖18和19。

圖17 排除編號為1、2、4和6的文獻(xiàn)后SpO2比較的森林圖Fig.17 Forest plot of comparison of SpO2 after excluding the study No.1，2，4 and 6

圖18 OI（PaO2/FiO2）比較的森林圖Fig.18 Forest plot of comparison of oxygenation index（PaO2/FiO2）

圖19 排除編號為2，4，17和23的文獻(xiàn)后OI（PaO2/FiO2）比較的森林圖Fig.19 Forest plot of comparison of oxygenation index（PaO2/FiO2）after excluding the study No.2,4,17 and 23

2.3 發(fā)表偏倚

各項(xiàng)指標(biāo)Meta分析納入的研究數(shù)過少時(shí)，會導(dǎo)致漏斗圖的檢驗(yàn)?zāi)芰ο陆?，從而無法判斷不對稱性的真實(shí)性。根據(jù)Cochrane手冊建議，當(dāng)使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評價(jià)時(shí)，各項(xiàng)指標(biāo)Meta分析納入的研究數(shù)應(yīng)不少于10篇。對PaO2、OI（PaO2/FiO2）、呼吸機(jī)待機(jī)時(shí)間、MOF以及死亡率進(jìn)行評定，漏斗圖顯示基本對稱且分布于中上，說明本次Meta分析發(fā)表偏倚較小。見圖20。

圖20 漏斗圖Fig.20 Funnel plots

3 討論

目前，因重癥肺炎在老年群體中的高致死率，已成為危害老年人健康的常見病癥之一。近年來，鹽酸氨溴索因具有良好的抗炎癥作用以及肺部祛痰作用被廣泛應(yīng)用于重癥肺炎的臨床治療中。有研究[29]表明，大劑量鹽酸氨溴索對肺部具有良好的保護(hù)作用。但鹽酸氨溴索的排痰能力較差，常規(guī)治療時(shí)需配合振動排痰儀進(jìn)行排痰處理。而振動排痰儀對呼吸道深處的痰液清除能力較差，導(dǎo)致痰液殘留，極易引發(fā)二次感染。纖維支氣管鏡能夠在可視條件下對氣管分泌物進(jìn)行有效清除，并能及時(shí)對氣管及肺部的病變進(jìn)行檢測，已成為重癥肺炎優(yōu)先選擇的治療手段之一。

綜合Meta 分析的結(jié)果，本文所選用的指標(biāo)結(jié)果均表明，大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療效果明顯優(yōu)于正常劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合排痰儀，顯示了這種方法的優(yōu)越性。為進(jìn)一步評價(jià)使用大劑量鹽酸氨溴索聯(lián)合支氣管鏡治療老年重癥肺炎的效果，仍需要設(shè)計(jì)大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。

本文也存在一定的不足：①個別指標(biāo)的分析結(jié)果異質(zhì)性較大；②雖然本研究采用系統(tǒng)的檢索策略，但仍然存在漏檢、灰色文獻(xiàn)未檢索等問題，可能使一些研究未被納入，影響了資料的全面性，導(dǎo)致一定程度上的選擇偏倚和發(fā)表偏倚；③對發(fā)表偏倚的分析僅為定性分析，不同人對結(jié)果判斷都會有所不同，存在一定的主觀性。