譚紅梅 譚春梅 馮曉麗 潘 彬

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是相較小細(xì)胞肺癌癌細(xì)胞生長較慢、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移較晚的肺癌，包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌，占所有肺癌80%左右。晚期NSCLC患者生存率普遍較低，臨床治療目標(biāo)在于延長其生存時間、提高生存質(zhì)量[1]。放化療是晚期NSCLC患者主要治療手段，其中以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是一線化療方案，其中GP方案(吉西他濱(GEM)+順鉑(DDP))是其中被認(rèn)為頗有療效的化療方案之一[2]。近些年來，中醫(yī)藥輔助治療NSCLC越來越受臨床重視，已有不少研究指出，中醫(yī)藥輔助治療聯(lián)合放化療方案在改善NSCLC患者免疫功能、減少放化療副反應(yīng)、提高生存率等方面具有積極意義[3]。艾迪注射液是我國自主研發(fā)的提取自人參、斑蝥、黃芪、刺五加等中藥材的一種純中藥制劑，被認(rèn)為有抗疲勞、增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤活性等作用，目前在多類癌癥輔助治療中均有應(yīng)用[4]。本研究將GP化療聯(lián)合艾迪注射液用于老年晚期NSCLC患者治療，旨在觀察其治療效果及對患者免疫功能等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年12月于本院確診并接受治療的120例NSCLC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像、病理明確診斷NSCLC，年齡60～80歲，TNM分期Ⅲb～Ⅳ期，預(yù)期生存時間≥3個月，不合并其他原發(fā)腫瘤，karnofsky評分>60分，有化療適應(yīng)證，簽署知情同意；排除標(biāo)準(zhǔn)：合并第二部位原發(fā)性腫瘤，伴重要器官功能衰竭，存在嚴(yán)重感染，腫瘤腦轉(zhuǎn)移，存在意識障礙或精神疾病，對研究藥物過敏，患者或家屬無法取得隨訪配合。120例患者按住院順序編號，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組與對照組，各60例。2組性別、年齡、腫瘤分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較(n=60)

1.2 方法

對照組給予GP方案化療，吉西他濱1000 mg/m2+250 ml 0.9%氯化鈉溶液，30 min內(nèi)靜脈滴注完畢，一日1次，d1、d8；順鉑，30 mg/m2+500 ml 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注，一日1次，連續(xù)用藥3天，即d1～d3，期間適當(dāng)增加液體用量、給予利尿劑以減少藥物腎臟毒性；以21 d為1個化療周期，連續(xù)2個周期化療。觀察組在對照組之上，給予艾迪注射液50 ml+250 ml 5%葡萄糖溶液，靜脈滴注，每日1次，10 d為1個周期，下一個周期與化療同步。

1.3 觀察指標(biāo)

①近期療效評價參照《實(shí)體瘤的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)評價》[5]，完全緩解(CR)：腫瘤病灶消失，維持>4周；部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和縮小≥30%，維持>4周；進(jìn)展(PD)：靶病灶最大徑之和增大≥20%、或發(fā)現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：靶病灶縮小幅度未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)，且增大幅度未達(dá)PD標(biāo)準(zhǔn)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)/n，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/n。②T細(xì)胞亞群：治療前后，采集患者清晨空腹靜脈血3 ml于EDTA抗凝管，取80 μl于試管并加入20 μl熒光抗小鼠CD3、CD4、CD8、CD4CD25單抗，室溫、避光孵育15 min，加入500 μl紅細(xì)胞裂解液，避光20 min，離心(3500 r/min)6 min，棄上清液，通過流式細(xì)胞儀檢測T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞及CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)水平。③不良反應(yīng)：不良反應(yīng)分級參照《WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)》(0～Ⅳ級)[6]，評價患者惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板降低、肝功能損傷、腎功能損傷等不良反應(yīng)分級情況。④生活質(zhì)量：治療前后采用karnofsky評分及肺癌患者生存質(zhì)量量表(FACT-L)[7]對患者生存質(zhì)量進(jìn)行評價，karnofsky評分根據(jù)患者癥狀、自理程度分成11個等級，對應(yīng)0～100分，得分越高，患者健康狀況越好，生活質(zhì)量越高；FACT-L由癌癥共性模塊和肺癌特異模塊2部分組成，共44項(xiàng)內(nèi)容，采用1～5分5級評分，總分越高，對應(yīng)生活質(zhì)量越好。

1.4 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較

2組近期有效率分別為40.00%(24/60)、30.00%(18/60),比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.319,P=0.916)，但觀察組疾病控制率(81.67%)要優(yōu)于對照組的65.00%(χ2=4.261,P=0.039)。見表2。

2.2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+CD25+Treg比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組CD3+、CD4+顯著高于治療前(P<0.05)，且高于對照組同時間點(diǎn)水平(P<0.05)；觀察組CD8+、CD4+CD25+Treg顯著低于治療前(P<0.05)，且低于對照組同時間點(diǎn)水平(P<0.05)。見表3。

表2 2組近期療效比較/例

表3 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.3 2組化療不良反應(yīng)比較

觀察組惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板降低、貧血等不良反應(yīng)分級均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組化療不良反應(yīng)分級比較/例

2.4 2組治療前后生活質(zhì)量比較

治療前，2組karnofsky評分及FACT-L得分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組karnofsky評分及FACT-L得分均顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組karnofsky評分及FACT-L得分顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

3 討論

肺癌是當(dāng)前發(fā)病率、死亡率最高的惡性腫瘤，其發(fā)病與吸煙、環(huán)境污染、職業(yè)接觸、長期慢性肺部疾病等相關(guān)，患者早期無特異性癥狀，僅表現(xiàn)為胸悶、咳嗽、咳痰、低熱等常見呼吸系統(tǒng)癥狀，這也間接造成許多患者就診時已處于中晚期，錯過了最佳手術(shù)機(jī)會[8]?；熓桥R床治療晚期NSCLC最主要方式，雖然臨床化療方案眾多，但以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療是最常見方案，如GP方案、TP方案、NP方案等[9]。本研究所用GP方案中，吉西他濱是一種核糖核苷酸還原酶抑制性酶替代物，經(jīng)機(jī)體轉(zhuǎn)化成具有活性的吉西他濱二磷酸鹽、三磷酸鹽后，能有效抑制核糖核苷酸還原酶，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡；順鉑屬于重金屬絡(luò)合物，可通過作用于DNA嘌呤和嘧啶堿基來抑制DNA復(fù)制，且可損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，具備廣譜抗癌功效[10]。杭猛等[11]對67例晚期NSCLC患者單行GP方案治療，顯示2個療程后客觀緩解率為22.39%，疾病控制率為62.69%；王媛等[12]研究顯示，單采用GP方案治療的36例患者，4個療程后，客觀緩解率為33.33%，疾病控制率達(dá)69.44%；本研究對照組單行GP方案治療，結(jié)果顯示2個療程后，客觀緩解率為30.00%，疾病控制率為65.00%，與既往報道接近，可見單采用GP方案治療晚期NSCLC療效有限。

表5 2組治療前后karnofsky評分及FACT-L得分比較

對于老年晚期NSCLC而言，患者對化療藥代謝、吸收能力偏差，且骨髓儲備功能偏低，加上合并高血壓、冠心病等基礎(chǔ)疾病，這些均可能導(dǎo)致患者化療效果不佳，臨床治療這類患者時，?？紤]聯(lián)合其他治療方式來提高患者治療效果、減輕不良反應(yīng)，從而改善其生存率及生存質(zhì)量[13]。艾迪注射液是一種主要成分提取自斑蝥、人參、黃芪、刺五加的復(fù)方中藥制劑，有清熱解毒、消瘀散結(jié)功效。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，斑蝥有抗腫瘤、抗病毒活性，可提升白細(xì)胞水平；人參主要成分中人參皂苷、多糖、揮發(fā)油等成分可通過抑制癌細(xì)胞分裂、誘導(dǎo)癌細(xì)胞再分化發(fā)揮抗癌作用，此外人參還有緩解疲勞、提高機(jī)體適應(yīng)性、保護(hù)骨髓造血功能、護(hù)肝等作用；黃芪有增強(qiáng)免疫、抗應(yīng)激反應(yīng)、保肝、利尿、抗癌、抗菌等多重功效；刺五加能提高T細(xì)胞抗癌活性，同時能抗疲勞、抗氧化、增強(qiáng)骨髓造血功能[14]。本研究結(jié)果顯示，2組近期療效整體比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組疾病控制率要優(yōu)于對照組，提示盡管艾迪注射液應(yīng)用未明顯提高肺癌近期療效，但對抑制疾病進(jìn)一步發(fā)展有積極作用，與蔡小平等[15]報道一致。近期療效不明顯可能與研究樣本量、治療周期有關(guān)。既往有報道指出[16]，免疫平衡紊亂在NSCLC發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移、預(yù)后中起重要作用，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時，肺癌發(fā)生風(fēng)險增高，而腫瘤進(jìn)行性生長時，機(jī)體免疫受到抑制。還有報道指出，T淋巴細(xì)胞亞群和NSCLC分期關(guān)系密切，其中Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用能抑制機(jī)體抗腫瘤免疫作用，造成腫瘤免疫逃逸，促使腫瘤生長，可表現(xiàn)為外周血CD4+CD25+Treg比例顯著升高[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+顯著高于對照組，而CD8+、CD4+CD25+Treg顯著低于對照組，提示艾迪注射液能有效調(diào)節(jié)NSCLC患者免疫平衡，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫。不良反應(yīng)監(jiān)測中，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板降低、貧血等不良反應(yīng)分級均優(yōu)于對照組，這與艾迪注射液中人參、刺五加等保護(hù)骨髓造血功能、提高機(jī)體適應(yīng)性等作用有關(guān)，故能減輕相關(guān)化療不良反應(yīng)。評價患者生活質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組karnofsky評分及FACT-L得分均高于對照組，說明聯(lián)合艾迪注射液治療有利于改善患者生活質(zhì)量，這是因?yàn)榘献⑸湟旱膽?yīng)用利于控制病情進(jìn)展、減輕不良反應(yīng)，故能促進(jìn)生活質(zhì)量改善。本研究局限在于，樣本量較少，且受研究時間限制，未對患者遠(yuǎn)期生存率進(jìn)行分析，后期可加強(qiáng)隨訪，進(jìn)一步分析艾迪注射液對NSCLC患者生存期的影響。

綜上所述，GP方案聯(lián)合艾迪注射液用于老年晚期NSCLC患者治療，有利于控制病情進(jìn)展，對調(diào)節(jié)免疫功能、減輕化療不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量有積極意義，值得臨床應(yīng)用。