李中華 李曉冰 陳建衛(wèi) 劉曉宇 黃曉峰

原發(fā)性肝癌在我國具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]，在惡性腫瘤中位列第三位，其中肝細(xì)胞肝癌(HCC)占肝癌總數(shù)的90%以上[2]，該病惡性程度高、進(jìn)展快，50%～70%的患者確診時已經(jīng)屬于中晚期，失去外科手術(shù)時機(jī)[3-4]。經(jīng)皮肝動脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE)安全可靠，是不能手術(shù)切除治療肝癌患者的首選治療方法[1，5]。我們采用洛鉑混合碘油、微球栓塞治療不能切除HCC患者90例，療效滿意，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年6月至2019年10月在本院住院的不能手術(shù)切除的確診HCC患者90例。所有患者基本臨床特征(見表1)。每例患者接受TACE治療2次，合并肝炎患者給予抗病毒治療。

表1 90例患者的基本臨床特征[n，(±s)]

表1 90例患者的基本臨床特征[n，(±s)]

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1.2 治療方法 用Seldinger技術(shù)行股動脈穿刺，置入5F導(dǎo)管鞘，經(jīng)鞘插入RH導(dǎo)管，分別行腹腔干動脈、肝總動脈、腸系膜上動脈造影，并將導(dǎo)管尖端置于腫瘤供血動脈，注入超液態(tài)碘化油10～20 mL、洛鉑50 mg、直徑40～100 μm栓塞微粒球(充分沉淀，排出上清，總量不超3 mL；Embosphere產(chǎn))的乳化混合物進(jìn)行栓塞治療。根據(jù)患者恢復(fù)情況，4～6周后可行第2次治療。治療中嚴(yán)密監(jiān)視生命體征，必要時給予鎮(zhèn)痛、止嘔對癥處理。

1.3 療效評價 ①根據(jù)首次治療前及第2次治療后4～6周增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MR的檢查結(jié)果，排除腫瘤壞死區(qū)域，采用改良的mRECIST[6]進(jìn)行評價，將近期療效判斷分為四級：所有的目標(biāo)病灶動脈增強(qiáng)顯影均消失為完全緩解(complete response，CR)；目標(biāo)病灶(動脈增強(qiáng)顯影)的直徑總和縮小≥30%為部分緩解(partial response，PR)；縮小未達(dá)部分緩解或增加未達(dá)疾病進(jìn)展為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)；目標(biāo)病灶(動脈增強(qiáng)顯影)的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。近 期 有 效 率(response rate，RR)為(CR＋PR)/(CR＋PR＋SD＋PD)×100%。②比較治療前和治療后4～6周AFP水平，同時觀察并發(fā)癥及毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0分析軟件，先檢驗(yàn)數(shù)據(jù)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，治療前后采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布的選用非參數(shù)檢驗(yàn)分析。P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近 期 療 效 觀 察 90 例 患 者 中CR 為30 例(33.3%)，PR為36例(40.0%)，SD為12例(13.3%)，PD為12例(13.3%)，RR為73.3%。

2.2 治療前后AFP比較 治療前AFP為(3 480±405.4)ng/mL，治療后AFP為(987.6±762.3)ng/mL，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.010 5)。其中2個治療周期后AFP下降＞50%有66例，其中AFP恢復(fù)正常的有12例。

2.3 術(shù)后反應(yīng)和并發(fā)癥 90例患者中，存在栓塞后綜合征的有69例(76.7%)，主要表現(xiàn)為不同程度的發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，但未見潰瘍性出血、膽囊炎和門脈高壓性出血及治療相關(guān)性死亡，以上癥狀均能在對癥處理后逐漸緩解。典型病例影像學(xué)表現(xiàn)，女，59歲，見圖1～3。

圖1 介入碘油、洛鉑、微球混合栓塞前造影

圖2 栓塞治療2個周期后，造影未見明確腫瘤供血

圖3 栓塞治療2個周期后，CT檢查提示病灶較前有所縮小

3 討論

TACE對不能手術(shù)切除肝癌的治療價值已經(jīng)得到充分肯定[5，7-8]。正常的肝臟是肝動脈和門靜脈雙重供血，但肝癌腫塊主要是肝動脈供血。理論上講，若根據(jù)肝癌病灶血供特點(diǎn)，使用化療藥物和碘油等栓塞劑對癌腫塊供血動脈進(jìn)行栓塞化療，在組織缺血與化療藥物細(xì)胞毒性雙重作用下，病灶發(fā)生缺血、壞死，癌細(xì)胞滅活，進(jìn)而瘤體縮小[9-10]。

在目前的介入栓塞劑的選擇上尚沒有標(biāo)準(zhǔn)化的指南[11]。有研究表明，哺乳動物細(xì)胞需要的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的供給主要位于直徑在50～100 μm的毛細(xì)血管周圍[12]。直徑太小的栓塞顆粒可通過腫瘤血竇或動靜脈吻合口，有發(fā)生異位栓塞的風(fēng)險；栓塞直徑太大，栓塞劑不能有效地進(jìn)入腫瘤供血微血管，除了導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)的較快建立，還會增加患者不良反應(yīng)。所以，適當(dāng)?shù)乃ㄈ麆┲睆?、穩(wěn)定的栓塞混合物、較長的栓塞時間是肝癌栓塞劑選擇的依據(jù)。

臨床上常用的TACE栓塞劑為碘油-化療藥物混合乳劑[13]。由于Kupffer細(xì)胞和淋巴系統(tǒng)在肝癌組織中缺乏，因此不能對其正常進(jìn)行吞噬和代謝。腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞和碘油、正常血管內(nèi)皮細(xì)胞帶的電荷是相反的，再加上腫瘤組織血供豐富，所以碘油因?yàn)殡姾上辔砑把骱缥饔酶菀琢魅肽[瘤區(qū)[11]。而高濃度的抗癌藥物依附于碘油上，在腫瘤組織內(nèi)緩慢釋放，增強(qiáng)藥物抗癌作用[14]。雖然碘油本身具有黏滯性，但其畢竟是液性的，很難完全阻斷血流。一段時間后，腫瘤組織內(nèi)的碘油-化療藥物混合乳劑會逐漸減少，腫瘤血管會再生或再通，在促血管生成因子作用下，瘤體周圍新生側(cè)支循環(huán)建立，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞再次快速生長。因此需要行多次介入栓塞才能延緩病情復(fù)發(fā)、加重，但多次治療又會對肝功能造成更大的損傷[11，15-16]。

微球遇水后可膨脹增大，與血清結(jié)合后最大可膨脹至干燥狀態(tài)下的4倍，但膨脹后質(zhì)軟，能隨血管管腔形態(tài)變化而變化，貼合度非常好。使用直徑在40～100 μm的微球，能比較容易到達(dá)毛細(xì)血管床，永久地堵塞血管，避免缺氧誘導(dǎo)形成側(cè)支循環(huán)[16-17]。

洛鉑可通過增生、凋亡蛋白發(fā)揮對HCC的抑制作用，且臨床毒性低[18]。洛鉑-碘油混合乳劑栓塞治療中晚期肝癌療效確切，副反應(yīng)少[19]，患者的總體生存率明顯提高[20]。我們在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)碘油和洛鉑能充分融合乳化，長時間放置不分層，形成“油包藥”的緩釋微粒，從而達(dá)到最佳乳化狀態(tài)。再將直徑40～100 μm微球與洛鉑碘油乳化物混懸，利用微球永久栓塞特性，保持腫瘤血管較長時間的栓塞效果。正如圖1所示，患者經(jīng)碘油、微球、洛鉑混合栓塞物栓塞后，保持了較長的栓塞時間，延長了治療間隔，取得滿意療效。我們通過該栓塞方法栓塞肝內(nèi)病灶，總有效率達(dá)73.3%，AFP下降＞50%有66例，AFP恢復(fù)正常的有12例，雖然存在不同程度的發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛等栓塞后綜合征的癥狀(69例，76.7%)，但未見潰瘍性出血、膽囊炎和門脈高壓性出血及治療相關(guān)性死亡，且以上癥狀均能在對癥處理后逐漸緩解。

如何提高HCC患者的生存率一直是臨床上的一大難題，我們認(rèn)為洛鉑混合碘油、微球栓塞治療HCC近期療效良好，安全有效，值得做更深入的研究。