鐘勇,王慶高,王榮輝,李生

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530023)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)存在的氣流受限，最終導(dǎo)致以全身系統(tǒng)功能的嚴(yán)重紊亂為主要特征的可早期防治的慢性氣道炎癥性疾病[1]。目前，治療COPD主要采用控制性氧療、祛痰、抗感染、支氣管擴(kuò)張、糖皮質(zhì)激素等治療手段，雖然能夠較為明顯的緩解COPD患者的臨床癥狀、體征，但長期應(yīng)用所帶來的依賴性、耐藥性、毒副作用等棘手的問題也是當(dāng)今醫(yī)者所必須面對的[2]。相較于西醫(yī)療法，中醫(yī)認(rèn)為慢性阻塞性肺疾病屬于“肺脹”“咳嗽”“痰飲”“喘證”范疇[3]。中醫(yī)藥治療COPD穩(wěn)定期患者，主要是通過抑制炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)釋放，而達(dá)降低氣道高反應(yīng)性，改善肺功能，降低肺動脈高壓，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的效果[4]。溫肺扶陽祛痰方是鐘勇副主任醫(yī)師根據(jù)中醫(yī)辨證施治理論結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)的自擬方，其認(rèn)為穩(wěn)定期COPD階段中痰飲瘀血危害雖已較前減輕，但基礎(chǔ)病根“伏痰”仍難根除，久病正傷，正虛多以氣虛、陰損為主，且肺脾腎虛損以脾為本，痰濁貫穿整個疾病的始終，故COPD穩(wěn)定期患者中醫(yī)辨證多見脾腎兩虛、痰濁中阻證。溫肺扶陽祛痰方是由附子、干姜、砂仁、菟絲子、肉桂、龍骨、牡蠣、白芥子、萊菔子、紫蘇子、杏仁、炙甘草組成，具有溫陽、祛痰、平喘之功。本研究觀察在吸入噻托溴銨吸入粉霧劑的基礎(chǔ)上應(yīng)用溫肺扶陽祛痰方治療COPD穩(wěn)定期脾腎兩虛、痰濁中阻證患者的6MWD、CAT評分、肺功能、細(xì)胞免疫指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，體液免疫指標(biāo)IgG、IgM、IgA及炎性因子IL-17和IL-23的變化的影響，評估該方臨床療效，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年11月至2020年6月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仁愛分院的住院部及門診收治，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的COPD患者共96例。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法平均分為治療組(n=48)與對照組(n=48)，其中治療組男35例，女13例，年齡區(qū)間為46～86歲，平均年齡為(63.86±11.37)歲，平均病程為(10.67±5.89)年。對照組男34例，女14例，年齡區(qū)間為47～87歲，平均年齡(62.71±12.12)歲，平均病程為(11.12±4.97)年。兩組患者基線資料，具有可比性，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 COPD 西醫(yī)診斷與中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]以及《慢性阻塞性肺疾病全球倡議2019：慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預(yù)防全球策略解讀》擬定[6]；凡有呼吸困難，慢性咳嗽或咳痰癥狀，復(fù)發(fā)性下呼吸道感染，結(jié)合風(fēng)險因素暴露史，以及肺功能等綜合判斷。穩(wěn)定期：患者的臨床癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，病情基本穩(wěn)定。

中醫(yī)診斷參照《COPD中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》制定[6]：目前無此癥候的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，暫根據(jù)鐘勇副主任醫(yī)師多年臨床經(jīng)驗(yàn)自擬。脾腎陽虛，痰濁中阻證：①主癥：咳嗽，咳白色泡沫樣粘痰。②次癥：胸悶氣短，乏力，脘腹脹滿，腰膝酸軟、咳而遺尿或夜尿頻多。③舌脈：舌質(zhì)淡，苔白膩，脈滑。具備主癥，同時兼有次癥兩項(xiàng)以上者，符合舌脈，即可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①在同意簽署知情同意書后參加本臨床試驗(yàn)；②年滿18～90周歲，男女不限；③符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重神經(jīng)和精神心理疾患者；②罹患嚴(yán)重原發(fā)性疾病，如：惡性腫瘤者；③處于妊娠或哺乳期婦女；④最近3個月內(nèi)已有參加過其他臨床實(shí)驗(yàn)者。

1.4 治療方案

對照組根據(jù)文獻(xiàn)[6]穩(wěn)定期處理方法選擇西醫(yī)基礎(chǔ)進(jìn)行治療,給予吸入長效抗膽堿支氣管擴(kuò)張藥[噻托溴銨吸入粉霧劑 (廠家浙江仙琚制藥股份有限公司，批號 H20090279)]18 ug,每日1次。

治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用溫肺扶陽祛痰方[龍骨10 g、牡蠣10 g、附子(先煎30 min)15 g、白芥子10 g、萊菔子10 g、砂仁10 g、紫蘇子10 g、杏仁10 g、菟絲子10 g、肉桂10 g、干姜15 g、炙甘草10 g]200 mL，早晚溫服，各100 mL(注：中藥由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仁愛分院中藥煎藥室采用智控煎藥機(jī)ZKJ-IA10提供并代煎)。

1.5 觀察指標(biāo)及檢測

①生活質(zhì)量評估(CAT評分)、6 min步行距離實(shí)驗(yàn)參照相關(guān)量表；② 肺功能指標(biāo)：重點(diǎn)監(jiān)測FVC、FEV1/FVC、FEV1 %，使用廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科比利時麥迪肺功能儀測定；③ 免疫指標(biāo)：細(xì)胞免疫方面包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+;體液免疫方面包括IgG、IgM、IgA，由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢驗(yàn)；④ 外周血清IL-17、IL-23測定均采用酶聯(lián)免疫ELISA法測定，進(jìn)口分裝試劑盒購自廣東深圳晶美生物試劑公司，操作規(guī)程嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。記錄不良事件包括試驗(yàn)期間生化指標(biāo)異常情況。各項(xiàng)指標(biāo)分別于患者入組時和接受3個月治療后各評定記錄1次。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后生活質(zhì)量評估(CAT)評分比較

治療前組間比較：治療前，對照組的CAT評分與治療組進(jìn)行比較，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組具有可比性。

治療后組內(nèi)比較：治療后，對照組、治療組患者的CAT評分較治療前比較均有明顯下降(P<0.05)。

經(jīng)治療后兩組比較，治療組的CAT評分優(yōu)于對照組(P<0.05),詳見表1。

表1 兩組治療前后CAT評分比較1Tab.1 Comparison of CAT scores before and after treatment between the two groups

2.2 治療前后6MWD比較

治療前組間比較：治療前，對照組患者6MWD與治療組進(jìn)行兩組間比較，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組具有可比性。

治療后組內(nèi)比較：治療后，對照組、治療組患者6MWD均較前延長(P<0.05)。

治療后組間比較：療程結(jié)束后，治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)，可以認(rèn)為，治療組在改善患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于對照組，詳見表2。

表2 兩組治療前后6 MWD比較Tab.2 Comparison of 6MWD before and after treatment between the two groups

2.3 肺功能指標(biāo)比較

治療前組間比較：治療前，對照組肺功能指標(biāo)FVC、FEV1 %、FEV1/FVC與治療組比較無顯著差異(P>0.05)，兩組具有可比性。

治療后組內(nèi)比較：治療后，對照組、治療組FVC、FEV1/FVC、FEV1 %均較前有明顯改善(P<0.05)。

治療后組間比較：治療后，治療組肺功能中FVC、FEV1/FVC、FEV1 %指標(biāo)改善優(yōu)于對照組(P<0.05)，可以認(rèn)為，治療組療效比對照組療效更優(yōu)，詳見表3。

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of lung function indexes between two groups before and after treatment

2.4 免疫指標(biāo)比較

治療前組間比較：治療前，兩組免疫指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA組間比較無顯著差異(P>0.05)，兩組具有可比性。

治療后組內(nèi)比較：治療后，對照組血清IgA、IgG水平升高(P<0.05)，血清IgM以及CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無明顯變化(P>0.05)；治療組CD4+、CD4+/CD8+以及血清IgG、IgM、IgA免疫學(xué)指標(biāo)均有升高(P<0.05)，CD8+免疫學(xué)指標(biāo)下降(P<0.05)。

治療后組間比較：治療后，治療組T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值以及血清IgG、IgM、IgA免疫學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P<0.05)，可以認(rèn)為治療組療效較對照組療效更優(yōu)，詳見表4。

表4 兩組治療前后免疫學(xué)指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of immunological indexes between the two groups before and after treatment

2.5 外周血清IL-17、IL-23比較

治療前組間比較：治療前，兩組IL-17、IL-23進(jìn)行組間比較，結(jié)果無顯著差異(P>0.05)，兩組無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

治療后組內(nèi)比較：治療后，兩組IL-17、IL-23較治療前均有明顯下降(P<0.05)。

治療后組間比較：治療組IL-17和IL-23下降均較對照組明顯(P<0.05)。可以認(rèn)為治療組療效要優(yōu)于對照組，詳見表5。

表5 兩組治療前后IL-17、IL-23比較

2.6 安全性評價

兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，本研究脫落病例有2例(其治療組中有1例患者因路途遙遠(yuǎn)，難以及時復(fù)診而失訪，對照組中有1例患者因腦血管意外死亡而脫落)。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病是一種反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的疾病，在中醫(yī)學(xué)中屬于“肺脹”的范疇，肺脹首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“肺脹者，虛滿而喘咳”，臨床以“咳、痰、喘、脹”為特點(diǎn)。本病嚴(yán)重影響了我國中老年人民的身體健康和生活質(zhì)量，同時也增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。中醫(yī)藥治療COPD具有明顯的優(yōu)勢，中醫(yī)診治疾病遵循“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的治療原則。當(dāng)COPD處于穩(wěn)定期時重在以扶正固本為主，兼祛痰化瘀活血。溫肺扶陽祛痰方是鐘勇副主任醫(yī)師根據(jù)中醫(yī)辨證施治理論結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)的自擬方，是以附子15 g、干姜15 g、砂仁10 g、菟絲子10 g、肉桂10 g、龍骨10 g、牡蠣10 g、白芥子10 g、萊菔子10 g、紫蘇子10 g、杏仁10 g、炙甘草10 g組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，各組成藥物具有提高免疫、殺菌或抗炎等作用。附子、干姜下調(diào)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6水平,抑制炎癥,有效改善系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[8]。白芥子、萊菔子、紫蘇子為止咳平喘的經(jīng)典方，它們具有抗Ahc引起的肺灌流量減少，可松馳正常的支氣管平滑肌，并能對抗Ahc，Hst式引起的支氣管平滑肌痙攣性收縮。具有一定的平喘、鎮(zhèn)咳、祛痰等作用[9]。杏仁中苦杏仁苷在體內(nèi)慢慢分解,逐漸產(chǎn)生微量氫氰酸,服用少量杏仁，能起到輕度抑制呼吸中樞，而起到鎮(zhèn)咳,平喘作用[10]。龍骨、牡蠣的現(xiàn)代藥理研究則多集中在牡蠣軟體或是全牡蠣的提取物,結(jié)果提示其具有抗病毒、抗氧化等作用[11]。肉桂的乙醇提取物對肉中常見的腐敗菌和致病菌均有較強(qiáng)的抑制作用，其中對青霉菌的抑制效果最好[12]。砂仁能明顯抑制克雷伯菌、葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙門氏菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌,并且具有較強(qiáng)的抗氧化作用[13]。肉桂、菟絲子以上以補(bǔ)益為主，大量文獻(xiàn)研究表明，它們對有絲分裂劑誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖反應(yīng)更敏感并且提高細(xì)胞免疫功能的作用。

CAT評分是一種行之有效、簡便易行、可操作性高、具有良好的可重復(fù)性、且便于醫(yī)患之間的了解溝通的臨床檢查，能夠較快速的評估COPD患者的健康狀況，了解COPD患者病情變化趨勢，患者所得出的分值越高就可能代表患者的癥狀越為嚴(yán)重[14]。本次研究采用噻托溴銨聯(lián)合溫肺扶陽祛痰方的治療組的 CAT評分改善情況要優(yōu)于單用噻托溴銨對照組，研究結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。6MWD是讓患者采用徒步行走的運(yùn)動方式，醫(yī)生測試患者在6 min內(nèi)能承受的最快速度行走距離，它可以反應(yīng)患者當(dāng)下的心肺功能狀態(tài)，了解患者運(yùn)動耐力，是一種簡便、安全、無創(chuàng)、可重復(fù)性且易被患者接受的臨床實(shí)驗(yàn)方法[15]。本研究發(fā)現(xiàn)治療組的6 min不行試驗(yàn)改善情況要優(yōu)于對照組，研究結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，溫肺扶陽祛痰方能較好的提高患者肺部功能狀態(tài)，改善患者生活質(zhì)量水平，增加運(yùn)動耐力。肺功能檢查是呼吸系統(tǒng)疾病中比較常用的一項(xiàng)輔助檢查，對COPD患者治療效果評估、診斷有無急性加重、評價疾病嚴(yán)重程度、評估疾病病情進(jìn)展及預(yù)后都具有重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn)治療組在改善肺功能FVC、FEV1 %、FEV1/FVC方面要優(yōu)于對照組，研究結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明該方能較好的提高患者肺功能，減輕氣流受限程度，改善患者生活質(zhì)量水平，增加運(yùn)動耐力。COPD的病變部位多在小氣道，是涉及多種炎癥細(xì)胞的一種慢性炎癥疾病。T淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞中的一種淋巴細(xì)胞，它是在人體免疫系統(tǒng)中有著重要作用的免疫細(xì)胞。CD4+屬于T淋巴細(xì)胞，CD8+是T淋巴細(xì)胞的一個亞群t，而血清免疫球蛋白是評價機(jī)體免疫水平最常用的指標(biāo)之一，主要包括IgG、IgA和IgM，在患者感染早期形成IgM類抗體，接著形成IgG和IgA 抗體。其中IgG有重要的抗菌、抗病毒作用，在機(jī)體免疫中起保護(hù)作用，它在血清中含量最高，是最主要的免疫球蛋白。它們主要參與調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，它們之間制約、協(xié)助以維持機(jī)體免疫動態(tài)平衡，是機(jī)體細(xì)胞免疫的基礎(chǔ)[16]。本次研究發(fā)現(xiàn)治療組T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值以及血清IgG、IgM、IgA免疫學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P<0.05)。IL-23是一種新發(fā)現(xiàn)的異二聚體結(jié)構(gòu)的促炎性細(xì)胞因子，炎性因子IL-23與IL-17有較為密切密切的聯(lián)系，在COPD慢性炎癥中有著重要作用[17]。經(jīng)治療后，治療組IL-17、IL-23下降優(yōu)于對照組(P<0.05)。說明溫肺扶陽祛痰方可以提高患者免疫力和降低患者氣道炎癥。

綜上，溫肺扶陽祛痰方可以降低COPD脾腎兩虛、痰濁中阻證患者CAT評分，延長6MWD，改善患者肺功能水平與免疫功能，降低炎性因子IL-17、IL-23水平，且安全性好，未見毒副反應(yīng)，值得應(yīng)用。