李璐 楊仙珊 孔明 鄭素軍 陳煜

POEMS綜合征是一種與漿細(xì)胞病有關(guān)的多系統(tǒng)病變。1956年，由Crow首次報(bào)道了1例骨髓瘤伴多發(fā)神經(jīng)炎、皮膚色素沉著、雙下肢水腫、杵狀指、腦脊液蛋白增高等多系統(tǒng)損害的病例；1968年日本學(xué)者Fukase也發(fā)現(xiàn)了1例類似病例，故POEMS綜合征又被稱為Crow - Fukase 綜合征[1]。其主要表現(xiàn)有：多發(fā)性神經(jīng)病變(Polyneuropathy, P)、臟器腫大(Organmegaly, O)、內(nèi)分泌病(Endocrinopathy, E)、M-蛋白(M-protein, P)和皮膚病變(Skin change, S)五大癥狀，用各主要表現(xiàn)的第一個(gè)首字母，將該病命名為“POEMS綜合征”[2]。該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，發(fā)病率低，誤診率高。2018年5月11日，被國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局及國(guó)家中醫(yī)藥管理局五部門聯(lián)合列為罕見(jiàn)病之一?，F(xiàn)將4例POEMS綜合征患者的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)、肝穿結(jié)果及臨床指標(biāo)進(jìn)行分析，為縮短確診時(shí)間及減少誤診提供理論依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2017年1月至2019年8月北京佑安醫(yī)院收治的POEMS綜合征患者4例，男性2例，女性2例，年齡42歲～57歲，平均年齡 49.5歲。從發(fā)病到確診時(shí)間為5～42個(gè)月。診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，強(qiáng)制性主要標(biāo)準(zhǔn)(2條均要滿足)：①多發(fā)性周圍神經(jīng)病變 ，②單克隆漿細(xì)胞增殖性疾??；主要標(biāo)準(zhǔn)(滿足至少1條)：①Castleman病，②高水平血清或血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，③硬化性骨??；次要標(biāo)準(zhǔn)(滿足至少1條)：①器官腫大(脾大、肝大或淋巴結(jié)腫大)，②肢體水腫或多漿膜腔積液，③內(nèi)分泌病變(單純的甲狀腺減低或2型糖尿病不足以作為診斷標(biāo)準(zhǔn))，④皮膚的改變(色素沉著、多毛癥，腎小球樣血管瘤，四肢發(fā)紺，白甲)，⑤視乳頭水腫，⑥紅細(xì)胞增多癥或血小板增多癥。其他癥狀及體征：杵狀指、體質(zhì)量減輕、多汗癥、肺動(dòng)脈高壓/限制性肺病、血栓性疾病、腹瀉、維生素B12缺乏等。所有患者無(wú)病毒性肝炎，均排除藥物、毒物接觸史。

二、臨床檢測(cè)及觀察指標(biāo)

血常規(guī)、肝功能、血生化(包含空腹血糖)、凝血功能、尿常規(guī)、便常規(guī)、免疫球蛋白、補(bǔ)體、甲狀腺功能、性激素水平、血清肝纖維化指標(biāo)、血免疫蛋白固定電泳及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子測(cè)定，心臟超聲、腹部超聲、骨髓穿刺、肺功能、眼底檢查及肌電圖檢查。

所有患者行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查，肝組織標(biāo)本常規(guī)行HE染色染色，光鏡下觀察。

結(jié) 果

一、臨床癥狀及檢查結(jié)果

(一)多發(fā)性周圍神經(jīng)病變 4例患者均具有不同程度的多發(fā)性周圍神經(jīng)病表現(xiàn)，其中有1例女性患者以周圍神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀。肌電圖檢查提示：雙下肢多發(fā)周圍神經(jīng)損傷，運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)均受累，軸索損傷，可見(jiàn)脫髓鞘表現(xiàn)，其中1例還合并雙側(cè)尺神經(jīng)及正中神經(jīng)受累。眼底檢查發(fā)現(xiàn)視乳頭水腫3例。

(二)臟器腫大 3例患者以腹脹為首發(fā)癥狀。所有患者行腹部影像檢查示肝脾大，肝硬化不除外，腹水。而血清肝纖維化指標(biāo)均為陰性。肝穿組織病理檢查：均未見(jiàn)特異性肝臟炎性改變(圖1)。發(fā)現(xiàn)彌漫性淺表淋巴結(jié)腫大3例。其中1例患者曾于外院行淋巴結(jié)活檢示反應(yīng)性增生；考慮不典型Castleman病的改變。

圖1 POEMS患者的肝組織病理圖片(HE染色200)

(三)分泌功能異常 2例女患者性激素檢查發(fā)現(xiàn)泌乳素明顯升高，其中1例伴間斷子宮出血。2例男性患者均出現(xiàn)性功能障礙，伴雙側(cè)乳腺發(fā)育，性激素檢查提示雌二醇、卵泡刺激素、孕酮等明顯升高。甲狀腺功能減退者有3例。1例患者出現(xiàn)糖尿病。

(四)M蛋白及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的測(cè)定 4例患者全部可檢測(cè)出M蛋白，其中免疫球蛋白A單株峰y輕鏈型陽(yáng)性3例，免疫球蛋白G單株峰y輕鏈型1例。同時(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)均>800 pg/mL(檢測(cè)上限為800 pg/mL)。

(五)皮膚的改變 存在皮膚粗糙，多發(fā)色素沉著，以臉、手掌尺側(cè)、手肘部、腹股溝區(qū)及臀部為主。2例男性患者表現(xiàn)為體毛增多，女性患者乳暈顏色明顯加深。

(六)其他表現(xiàn)及檢查結(jié)果：

骨穿結(jié)果示：1例正常骨髓象；其余3例均可見(jiàn)漿細(xì)胞比例輕度增高(分別為1%、1.75%及6%)，漿細(xì)胞形態(tài)正常。4例患者均存在腹水、雙下肢可凹性水腫，3例患者存在不同程度的心包積液及胸腔積液。4例患者尿蛋白均為陽(yáng)性(+～++)。3例患者免疫球蛋白檢查IgA輕度升高，1例患者表現(xiàn)為IgG升高，補(bǔ)體及其余免疫球蛋白檢查陰性。2例患者肺部CT結(jié)果提示兩肺間質(zhì)性改變伴炎癥，1例肺部CT結(jié)果示雙肺散在纖維條索狀。4例患者肺功能檢查均提示不同程度的小氣道功能異常伴彌散量降低。4例患者均出現(xiàn)不同程度的體質(zhì)量下降，體質(zhì)量下降較快者可1年下降10 kg以上，杵狀指3例。

二、誤診分析

4例患者早期均被誤診，誤診時(shí)間歷時(shí)5～42個(gè)月。 其以往就診的科室有腎內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科及感染科等，且就診醫(yī)院為2～4家縣市級(jí)以上醫(yī)院。均因發(fā)現(xiàn)“腹水”誤診為肝硬化原因待查，建議進(jìn)一步行肝穿刺活檢術(shù)而就診。確診后，均聯(lián)系首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院血液科，給予患者進(jìn)行?？浦委煟⒂裳嚎七M(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

討 論

目前，POEMS綜合征的發(fā)病機(jī)制尚未明確。有研究認(rèn)為，VEGF與之相關(guān)[3-5]。VEGF可促使血管生成，增加血管的通透性，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，激活血管平滑肌細(xì)胞，并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，其多種生物學(xué)功能可以解釋POEMS綜合征的部分特征性癥狀。如：視乳頭水腫、腹水、胸腔積液、心包積液、臟器腫大、皮膚增厚及可能的神經(jīng)損傷機(jī)制，該病的發(fā)生與漿細(xì)胞增生產(chǎn)生異常免疫球蛋白有關(guān)[6]。2008年，WHO淋巴及造血組織腫瘤分類將其單獨(dú)列為一種與多發(fā)性骨髓瘤和輕鏈型淀粉樣變并列的疾病。

POEMS綜合征呈慢性病程，該病的治療效果及生存期存在明顯差異，目前其中位生存期在14年左右。治療方面主要包括對(duì)癥及支持治療、放療、藥物治療以及自體干細(xì)胞移植等。對(duì)癥及支持治療是整體治療的重要組成部分，如：對(duì)甲狀腺功能減退的患者，可適當(dāng)給予糖皮質(zhì)激素替代治療[7]。針對(duì)其周圍神經(jīng)病變，可予以物理治療及康復(fù)鍛煉，同時(shí)需要給予正確的心理疏導(dǎo)，增加患者治療信心等。放療對(duì)明確局部骨硬化、孤立性骨髓瘤或漿細(xì)胞瘤的患者更有效[3]，但是絕大多數(shù)患者在2至3年后復(fù)發(fā)。自2002年首次采用自體造血干細(xì)胞移植治療POEMS綜合征后[8]，其逐漸成為治療POEMS綜合征的一線方案，且療效明確。但是，昂貴的費(fèi)用以及植入綜合征等并發(fā)癥，也讓此項(xiàng)治療的開(kāi)展受到限制。目前，以硼替佐米作為基礎(chǔ)方案的治療廣泛應(yīng)用于臨床。硼替佐米為可逆的蛋白酶體抑制劑，通過(guò)阻斷細(xì)胞內(nèi)多種調(diào)控細(xì)胞凋亡及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解，而使腫瘤細(xì)胞凋亡。He等[9]分析了硼替佐米為基礎(chǔ)的VD 方案(硼替佐米聯(lián)合地塞米松)和CBD方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)對(duì)POEMS 綜合征的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)41%的患者達(dá)到完全血液學(xué)反應(yīng)，35%的患者達(dá)到部分血液學(xué)反應(yīng)，24%的患者達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。很多類似的研究結(jié)果與之相似[10-12]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院給予4例患者的治療方案也與此相似。

肝病科及感染科醫(yī)生應(yīng)對(duì)POEMS綜合征有一定的認(rèn)識(shí)，盡早確診，使患者能夠盡快得到有效的治療，延長(zhǎng)生存期。