尹偉 李成忠

急性腎功能障礙是肝硬化失代償期患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，也是肝硬化患者死亡的主要原因之一。以往臨床上主要參照國(guó)際腹水俱樂(lè)部(ICA)制定的肝腎綜合征(HRS)相關(guān)指南來(lái)診斷和治療，但HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在敏感性低等問(wèn)題[1-6]。雖然ICA曾對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更改和細(xì)化，但仍然不能很好的貼合臨床，2015年12月，ICA再次修改了指南[7]，以肝硬化急性腎損傷(AKI)來(lái)命名這一并發(fā)癥，納入了包含HRS在內(nèi)更多的AKI類(lèi)型，以肌酐的動(dòng)態(tài)變化作為診斷指標(biāo)，理論上提高了診斷的敏感度，提供了簡(jiǎn)單的鑒別診斷和治療流程，但同時(shí)尚有更多問(wèn)題需要臨床驗(yàn)證。

資料和方法

一、病例資料

收集2017年1月至2019年1月在海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院感染科住院的所有肝硬化(失代償期)的患者資料,根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的納入標(biāo)準(zhǔn)收集患者的一般資料及住院期間的主要研究指標(biāo)，反復(fù)出院的患者僅記錄1次。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

肝硬化AKI和新的肝腎綜合征(AKI-HRS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2015年ICA修訂推薦的《肝硬化患者急性腎損傷的診斷和管理共識(shí)》[7]。

舊的肝腎綜合征(HRS2007)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2007年國(guó)際腹水俱樂(lè)部修訂的《肝硬化肝腎綜合征的診斷和防治建議》[6]。

排除合并妊娠、肝癌或其他惡性腫瘤、既往明確患有不同原因慢性腎臟病或器質(zhì)性腎臟病、沒(méi)有肝硬化基礎(chǔ)的慢加急性肝功能衰竭的患者。

三、治療流程

肝硬化的治療及病因?qū)W治療根據(jù)各疾病指南進(jìn)行，AKI的治療根據(jù)指南建議：監(jiān)測(cè)住院期間的血肌酐變化，如診斷AKI，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)分期，并根據(jù)ICA2015的建議流程進(jìn)行治療，觀察AKI恢復(fù)情況，評(píng)價(jià)治療效果。

四、療效的評(píng)價(jià)

根據(jù)指南[7]治療有應(yīng)答定義為：部分應(yīng)答 AKI分期下降及SCr降低至≥基線(xiàn)值以上26.4 μmol/L；完全應(yīng)答 SCr降低至基線(xiàn)值26.4 μmol/L以?xún)?nèi)；治療無(wú)應(yīng)答定義為：AKI無(wú)恢復(fù)。

五、數(shù)據(jù)采集

采集患者的資料包括：住院ID，年齡、性別、肝硬化原因、血壓(入院及并發(fā)AKI時(shí))、肝功能指標(biāo)(總膽紅素、Alb、ALT、AST、血清鈉)、腎功能指標(biāo)(基線(xiàn)SCr、最高SCr、治療后或出院前的SCr)、凝血功能(PT、INR)、是否并發(fā)AKI、初次AKI分期、是否合并感染、其他并發(fā)癥及合并癥等。

MELD評(píng)分的計(jì)算方法：在原有的MELD評(píng)分基礎(chǔ)上計(jì)算：MELD(i)=9.57ln(SCr)+3.78ln(總膽紅素)+11.2ln(INR)+6.43；MELD=MELD(i)+1.32(137-Na)-[0.033MELD(i)(137-Na)](如果血清鈉低于125 mmol/L，則被設(shè)定為125；如果高于137則被設(shè)定為137)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過(guò)IBM SPSS Statistics v22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，根據(jù)方差齊性采用t檢驗(yàn)或近似t檢驗(yàn)；分類(lèi)資料采用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)理論頻數(shù)和樣本量的不同，選用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，通過(guò)二元logistic回歸分析影響因素(強(qiáng)迫引入法，納入標(biāo)準(zhǔn)0.05,刪除標(biāo)準(zhǔn)0.10)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者的一般資料和肝硬化并發(fā)AKI的情況

2017年1月至2019年1月共收治不同原因的肝硬化(失代償期)患者861例，根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入804例，其中男性567例，中位年齡53(19，82)歲；女性237例，中位年齡60(26，88)歲。住院期間發(fā)生AKI或入院時(shí)既有AKI的患者共213例，其中AKI 1期患者145例(68.1%)，1a期126例，1b期19例；AKI 2期患者 54例(25.3%)；AKI 3期患者14例(6.6%)。

二、2015年和2007年肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比

由于指南建議在AKI2期以上或AKI1期但治療后無(wú)恢復(fù)，肌酐>132.6 μmol/L的患者啟動(dòng)鑒別診斷，符合HRS2015診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者為67例，其中有53例患者符合HRS2007年的診斷標(biāo)準(zhǔn)，漏診的患者均由于基線(xiàn)肌酐較低，符合HRS2015標(biāo)準(zhǔn)，但肌酐<132.6 μmol/L；而在符合HRS2007診斷標(biāo)準(zhǔn)的55例患者中，符合AKI 2015診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者為53例，2例患者均因肌酐>132.6 μmol/L，但并未滿(mǎn)足AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。見(jiàn)表1。

表1 2015年和2007年肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)比較

三、肝硬化失代償期患者并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素

根據(jù)患者住院期間是否并發(fā)AKI分為AKI組和無(wú)AKI組，將年齡、性別、平均動(dòng)脈壓、肝功能指標(biāo)(總膽紅素、Alb、AST、血清鈉)、凝血功能(PT、INR)、MELD評(píng)分、感染以及上消化道出血作為可能的影響因素，單因素分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷相關(guān)影響因素的單因素分析

AKI組和無(wú)AKI組患者的年齡、TBil、Alb、AST、Na、PT、INR、MELD評(píng)分、感染、上消化道出血比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將以上項(xiàng)目作為候選影響因素，同時(shí)代入二元logistic回歸進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：年齡、MELD評(píng)分、感染以及上消化道出血是肝硬化(失代償期)患者并發(fā)AKI的主要危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 多因素分析肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷相關(guān)的影響因素

四、 肝硬化AKI治療應(yīng)答的影響因素

根據(jù)指南建議的管理流程治療，213例發(fā)生肝硬化AKI的患者中，86.9%(185/213)的患者有治療應(yīng)答，其中89.7%(166/185)的患者為完全應(yīng)答；10.3%(19/185)的患者為部分應(yīng)答。根據(jù)應(yīng)答情況將患者分為有應(yīng)答組和無(wú)應(yīng)答組。

將年齡、性別、平均動(dòng)脈壓、肝功能指標(biāo)(總膽紅素、Alb、AST、血清鈉)、腎功能指標(biāo)(基線(xiàn)SCr、基線(xiàn)eGFR)、初次AKI分期、凝血功能(PT、INR)、感染以及上消化道出血作為治療應(yīng)答的影響因素，進(jìn)行單因素分析。見(jiàn)表4。

表4 單因素分析肝硬化急性腎損傷患者治療應(yīng)答的影響因素

AKI治療有應(yīng)答組和無(wú)應(yīng)答組患者的TBil、MELD評(píng)分、基線(xiàn)eGFR、初次AKI分期以及是否存在感染的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；€(xiàn)SCr、PT在0.05附近，也納入驗(yàn)證，將以上因素同時(shí)代入二元logistic回歸，結(jié)果顯示僅有初次AKI分期是肝硬化患者AKI治療應(yīng)答的主要影響因素。見(jiàn)表5。

表5 肝硬化急性腎損傷患者治療應(yīng)答影響因素的多因素分析

討 論

ICA 1996年發(fā)布的《肝硬化肝腎綜合征的診斷和防治指南》在臨床上應(yīng)用廣泛，但學(xué)界一直對(duì)肌酐>132.6 μmol/L的界值敏感性低以及肝硬化并發(fā)急性腎功能不全的類(lèi)型并不局限于HRS這兩個(gè)問(wèn)題存在的爭(zhēng)議[3]。鑒于此，ICA 2015年12月參考KDIGO標(biāo)準(zhǔn)更新了關(guān)于肝硬化患者AKI診斷與管理的新定義，將患者基礎(chǔ)腎功能(基線(xiàn)肌酐)的動(dòng)態(tài)變化作為納入診斷的標(biāo)準(zhǔn)，納入更多的疾病，將肝硬化這一并發(fā)癥的診斷和治療推進(jìn)了一大步。

根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，最終本研究的AKI患病率為26.5%，和國(guó)外一些研究類(lèi)似[8,9]。在隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)新的診斷標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)提高了敏感性，在并發(fā)AKI的患者中 AKI 1期患者最多占68.1%(145/213)，其中1a期的患者最多，為126例；1b期(Cr>132.6 μmol/L)的患者19例，這提示有超過(guò)一半的患者在2007年的診斷標(biāo)準(zhǔn)中不會(huì)被關(guān)注和診斷。從HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比中也可以看出，由于HRS的診斷采用了AKI的納入標(biāo)準(zhǔn)，提高了此類(lèi)患者的檢出率，但由于指南建議在AKI進(jìn)展到2期以上再開(kāi)始鑒別診斷，對(duì)于個(gè)別基線(xiàn)肌酐水平高的患者可能錯(cuò)失了時(shí)機(jī)，短期內(nèi)進(jìn)展到更高的分期。其次，基線(xiàn)肌酐的定義是值得注意的問(wèn)題，根據(jù)指南定義分別采納入院前3個(gè)月內(nèi)的肌酐和入院后首次檢測(cè)的肌酐作為基線(xiàn)可能差別較大。這都要求臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者密切的觀察。

在肝硬化(失代償期)患者并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素分析中，單因素分析顯示僅有性別和平均動(dòng)脈壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而多因素分析結(jié)果顯示：年齡、MELD評(píng)分、感染以及上消化道出血是肝硬化(失代償期)患者并發(fā)AKI的主要影響因素。既往研究報(bào)道， MELD評(píng)分、基線(xiàn)SCr、是否存在感染是影響肝硬化患者并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素[10，11]，由于本研究中沒(méi)有納入含有消化道出血的患者，但結(jié)論基本類(lèi)似。國(guó)外研究也有相似結(jié)論，Gameiro等[12]通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)SCr、MELD-Na評(píng)分和嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比與肝硬化患者并發(fā)AKI獨(dú)立相關(guān)。Zang等[13]在對(duì)1032例肝硬化合并慢加急性肝功能衰竭患者的隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分、存在腹水、敗血癥/感染和急性靜脈曲張出血，是此類(lèi)患者并發(fā)AKI的主要影響因素，也和本研究結(jié)論基本一致。MELD評(píng)分是評(píng)估終末期肝病肝臟儲(chǔ)備功能和預(yù)后重要工具，MELD評(píng)分越高，并發(fā)AKI的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)越大。以自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎為代表的感染通常是失代償期肝硬化患者并發(fā)AKI重要的誘因之一，嚴(yán)重的感染會(huì)在加重肝硬化腹水患者外周循環(huán)的相對(duì)不足，對(duì)AKI的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。除此以外，嚴(yán)重的感染還是急性腎小管壞死的重要原因之一[14,15]。由此可見(jiàn)即使ICA擴(kuò)大了AKI的定義，但感染仍是誘發(fā)AKI的重要原因之一。而上消化道出血加重了肝硬化腹水患者外周容量的不足，導(dǎo)致腎臟缺血，常誘發(fā)PRA或ATN。Hsieh等[16]針對(duì)肝硬化上消化道出血患者一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，41%的患者符合ICA-AKI標(biāo)準(zhǔn)，其中70%的患者最初患有1期AKI。Cakmak等[17]對(duì)245例上消化道出血的肝硬化患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)41.6%的患者并發(fā)AKI，患者住院時(shí)間，ICU平均時(shí)間以及病死率均高于未發(fā)生AKI的患者。雖然年齡對(duì)基礎(chǔ)腎功能(肌酐、GFR)有影響，但年齡在4個(gè)影響因素中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(OR)最低，但是否仍作為獨(dú)立的影響因素，還需要進(jìn)一步的評(píng)估。

在療效評(píng)估方面，將單因素篩選的出結(jié)果納入多因素分析后，只有初次AKI分期是AKI治療應(yīng)答的獨(dú)立影響因素，而兩組基線(xiàn)肌酐的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明無(wú)論基線(xiàn)肌酐如何，AKI進(jìn)展越快，初次的AKI分期越高，治療的應(yīng)答情況越差。Jindal等[18]對(duì)慢加急性肝衰竭患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，55例(22.8%)患者入院時(shí)患有AKI，對(duì)糾正容量無(wú)效的28例患者使用了特利加壓素，僅有10例患者有治療應(yīng)答。此研究發(fā)表時(shí)ICA的新指南尚未公布，該研究主要納入的患者為慢加急性肝衰竭患者，采用AKIN的標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有進(jìn)行AKI分期和鑒別診斷而統(tǒng)一使用了特利加壓素。

綜上所述，經(jīng)過(guò)2年的前瞻性研究結(jié)果來(lái)看，ICA新指南較以往的指南更為貼合臨床，極大的提高了診斷的敏感性，也能達(dá)到較高的治療應(yīng)答率，但這都要求臨床醫(yī)生能夠密切的觀察患者肌酐的動(dòng)態(tài)變化，盡早發(fā)現(xiàn)AKI，并在較低的AKI分期進(jìn)行干預(yù)，其中針對(duì)我國(guó)的客觀情況，還應(yīng)當(dāng)注意基線(xiàn)肌酐的定義問(wèn)題，對(duì)肝硬化的患者應(yīng)當(dāng)連續(xù)的規(guī)范管理。