張 弢， 劉 琴， 劉愛平， 丁耀東

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200040）

關(guān)鍵字：高脂血癥；心腦血管疾?。恢行粤＜?xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；血小板/淋巴細(xì)胞比值

近年來，許多大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，膽固醇在動(dòng)脈硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）中起著關(guān)鍵作用，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征、穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈再血管化、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暫性缺血性發(fā)作和周圍動(dòng)脈硬化的重要發(fā)病機(jī)制[1]。降脂治療，特別是降低血液低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C），是預(yù)防和治療ASCVD的關(guān)鍵[2]。血脂異常是一種常見慢性疾病，與心臟病、中風(fēng)和靶器官損害風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[3]。有研究結(jié)果表明，2005年我國成年人血脂異常率高達(dá)40.40%，遠(yuǎn)高于2002年，而且高脂血癥（hyperlipidemia，HLP）在年輕人群中往往伴隨其他臨床癥狀，不易在早期被發(fā)現(xiàn)[4]。炎癥在心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，更是原發(fā)性HLP發(fā)病的最重要因素[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞（white blood cell，WBC）及其亞型與心腦血管危險(xiǎn)因素增加有關(guān)，而中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是一種重要的炎癥標(biāo)志物[6-7]。有研究結(jié)果表明，血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）也與心腦血管疾病不良結(jié)果有關(guān)，血小板活化在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，且也是一個(gè)非常容易獲得且檢測(cè)費(fèi)用較血脂低的參數(shù)[7-8]，盡管HLP是心腦血管疾病最危險(xiǎn)的因素之一，但關(guān)于PLR和NLR是否與HLP有關(guān)還沒有相關(guān)研究。本研究分析NLR和PLR萬HLP的相關(guān)性，以期為早期預(yù)測(cè)血脂異常提供幫助。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年6月1日—10月1日就診于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院體檢中心的495例HLP患者（HLP組），其中136例為高LDL血癥，59例為高三酰甘油（triglyceride，TG）血癥，98例為高總膽固醇（total cholesterol，TC）血癥，202例混合HLP。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲或＞75歲；繼發(fā)性高血壓；腎功能衰竭；肝功能衰竭；甲狀腺疾??；糖尿病和/或表現(xiàn)為心力衰竭；冠狀動(dòng)脈疾病、心律失常、心瓣膜病等心臟??；患有感染、急性應(yīng)激、慢性全身性炎癥疾病以及接受過影響WBC數(shù)量藥物治療。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有對(duì)象均知情同意。HLP根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修改版）》[9]診斷。

1.2 方法

采集所有對(duì)象空腹靜脈血，應(yīng)用7600全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）及配套試劑檢測(cè)葡萄糖（glucose，Glu）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A，HbA）、尿素、肌酐（creatinine，Cr）、TC、TG、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、LDL、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，Alb）、總膽紅素（total bilirubin，TB），應(yīng)用Cobas C8000全自動(dòng)生化分析儀（瑞士羅氏公司）檢測(cè)促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4），采用XN-9000血液分析儀（日本Sysmex公司）進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3 患者分組

依據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》標(biāo)準(zhǔn)[9]將HLP分成4級(jí)：1級(jí)（LDL-C＜3.4 mmol/L和/或TG＜5.2 mmol/L）、2級(jí)（3.4 mmol/L≤LDL-C＜4.1 mmol/L和/或5.2 mmol/L≤TC＜6.2 mmol/L）、3級(jí)（4.1 mmol/L ≤LDL-C＜4.9 mmol/L和/或6.2 mmol/L≤TC＜7.2 mmol/L）、4級(jí)（LDL-C≥4.9 mmol/L和/或TC≥7.2 mmol/L）組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)變量以±s表示，分類變量以率表示。連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析評(píng)估回歸模型，分析HLP獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。采用斯皮爾曼相關(guān)分析評(píng)估相關(guān)性。應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)NLR對(duì)HLP的診斷價(jià)值。單因素分析中顯著性參數(shù)采用逐步Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2個(gè)組實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果分析

HLP組WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)（the absolute value of neutrophil，NEUT#）、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、NLR、PLR均高于對(duì)照組；ALT、AST、TBIL、Alb、Glu、HbA1c、FT3、FT4水平2個(gè)組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)與HLP相關(guān)性分析

為區(qū)分單因素分析所得實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步進(jìn)行了多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)、Hb、NLR、PLR與HLP有中等相關(guān)強(qiáng)度（表2）。進(jìn)一步行ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)NLR的最佳臨界值為1.71，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.652，敏感性為68.0%，特異性為78.5%，見圖1和表3。此外，NLR與HLP嚴(yán)重程度成正比，HLP嚴(yán)重程度與NLR呈較強(qiáng)正相關(guān)關(guān)系（圖2）。健康體檢者NLR（1.54±0.49）明顯低于血脂嚴(yán)重程度為3級(jí)（1.77±0.52）、4級(jí)（1.97±0.84）的HLP患者（P＜0.001）；此外，血脂嚴(yán)重程度為4級(jí)的HLP患者NLR高于1級(jí)和2級(jí)的HLP患者（P≤0.001），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019，圖2）。

表1 HLP組和對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果比較

表2 Logisitc回歸分析結(jié)果

圖1 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)診斷HLP的ROC曲線

表3 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)診斷HLP的性能

圖2 NLR與HLP嚴(yán)重程度的關(guān)系

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是最常見的心腦血管疾病。HLP作為動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防是降低心腦血管疾病發(fā)生率的重要措施。

炎癥反應(yīng)在心腦血管疾病發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，也是原發(fā)性HLP發(fā)病的最重要因素[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，WBC計(jì)數(shù)及WBC亞型是心腦血管的危險(xiǎn)因素，而NLR是一種重要炎癥標(biāo)志物[6-7]。本研究結(jié)果表明，NLR與HLP嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性。被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、復(fù)合物存積和斑塊活化有關(guān)[10]，本研究中，HLP組NEUT#明顯高于對(duì)照組，且NLR隨HLP嚴(yán)重程度而增大。相較于PLR，NLR與HLP嚴(yán)重程度一致性更佳，在炎癥相關(guān)反應(yīng)下隨NLR增加，HLP嚴(yán)重程度增大，與NLR動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展預(yù)測(cè)因子相符[141。HORNE等[12]發(fā)現(xiàn)，WBC計(jì)數(shù)與心腦血管疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后存在顯著相關(guān)性。本研究也證明了NLR與動(dòng)脈粥樣硬化形成密切相關(guān)，提示炎癥和HLP可能在冠心病發(fā)生、發(fā)展中起協(xié)同作用。

既往研究結(jié)果表明，WBC計(jì)數(shù)、NEUT#、淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)、RDW與動(dòng)脈粥樣硬化存在相關(guān)性[11]。本研究結(jié)果表明，HLP患者NLR和PLR明顯高于健康體檢者，這一結(jié)果目前尚未見相關(guān)報(bào)道。NLR相較于血脂預(yù)防性篩查而言更快捷、方便，一個(gè)簡(jiǎn)單的血常規(guī)就能獲得，并能預(yù)測(cè)血脂嚴(yán)重程度。

HLP在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中起絕對(duì)作用，是心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展最重要的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，NLR與HLP嚴(yán)重程度存在明顯相關(guān)性，可作為更早期預(yù)測(cè)心腦血管疾病的標(biāo)志物。