曾 滟 車 虹 劉松山△

1成都中醫(yī)藥大學(xué)，成都 610000

2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，成都 610000

再生障礙性貧血，簡(jiǎn)稱再障，是一種常見(jiàn)的血液系統(tǒng)疾病，發(fā)病人群主要集中在15～25歲的年輕人及60歲以上的老年人[1]。再障作為一種慢性、難治性疾病，若不能及時(shí)控制病情，改善紅細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)，組織器官長(zhǎng)期缺血缺氧，重則危及患者生命，因此需要及時(shí)采取輸血支持治療。而長(zhǎng)期輸血會(huì)導(dǎo)致鐵蓄積，出現(xiàn)輸血相關(guān)性鐵過(guò)載。本文將報(bào)道1例運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合療法治愈的再生障礙性貧血并發(fā)輸血相關(guān)性鐵過(guò)載患者，以及對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

謝先生，男，61歲，既往查血常規(guī)正常，2016年9月3日起病，出現(xiàn)面色蒼白、牙齦出血，未予處理。2016年9月9日心慌、乏力加重，皮膚散在瘀斑瘀點(diǎn)，于樂(lè)山市犍為縣某醫(yī)院住院，查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)1.43×109/L、血紅蛋白(Hb)56 g/L、血小板計(jì)數(shù)(PLT)11×109/L，遂予對(duì)癥治療。2016年9月13日輸注紅細(xì)胞及血小板后轉(zhuǎn)院至樂(lè)山市某醫(yī)院，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.31×109/L、Hb 83 g/L、PLT 17×109/L，骨髓象發(fā)現(xiàn)“骨髓細(xì)胞稀少，難見(jiàn)巨核細(xì)胞和血小板”，給予輸注紅細(xì)胞及血小板治療后癥狀可改善，但不久則心慌、乏力等貧血癥狀再次出現(xiàn)。后為明確病因，2016年9月23日于四川省某著名三甲醫(yī)院診治，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.49×109/L、Hb 72 g/L、PLT 7×109/L、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值18.1×109/L，初步診斷“骨髓增生異常綜合征”。2016年9月30日骨髓活檢示造血細(xì)胞增生極低下，三系均低，符合“再生障礙性貧血”，未檢查出與骨髓增生異常綜合征相關(guān)的預(yù)后基因，未見(jiàn)異常細(xì)胞表型，染色體核型正常，血液科診斷為“再生障礙性貧血”。

2016年10月13日遂啟動(dòng)西醫(yī)治療，予以司坦唑醇片(2 mg，口服，3次/d)、中成藥(具體不詳)口服，療效不佳。一月后加用環(huán)孢素軟膠囊(150 mg，口服，2次/d)，同時(shí)服用復(fù)方皂礬丸、葉酸片、甲鈷胺片、再造生血片1月余。服藥后貧血未見(jiàn)改善，Hb在60 g/L、PLT在7×109/L上下波動(dòng)，定期(短于1個(gè)月)在樂(lè)山犍為縣某醫(yī)院輸血維持治療。2017年春節(jié)后，就診本院血液科門診，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 3.56×109/L、Hb 48 g/L、PLT 6×109/L，予以中藥聯(lián)合司坦唑醇片，未啟動(dòng)環(huán)孢素治療。中藥基本方藥組成為黃芪30 g、太子參30 g、白術(shù)20 g、生地黃30 g、熟地黃30 g、白芍15 g、當(dāng)歸20 g、川芎20 g、淫羊藿15 g、巴戟天15 g、菟絲子15 g、枸杞子15 g、杜仲20 g、牛膝15 g，按病情隨癥加減。期間一直規(guī)律于本院門診接受中西醫(yī)結(jié)合治療，于樂(lè)山當(dāng)?shù)蒯t(yī)院每月一次輸血，除此之外未接受其它治療。2017年6月28日患者因頻繁多次輸血，查血清鐵蛋白明顯升高(>3000 ug/L)，考慮“輸血相關(guān)性鐵過(guò)載”，開(kāi)始口服地拉羅司分散片(400 mg，2次/d)并聯(lián)合丹參、雞血藤、桃仁等活血化瘀中藥治療。

患者起病以來(lái)，血紅蛋白濃度及血小板計(jì)數(shù)變化情況見(jiàn)圖1。在我科中西醫(yī)結(jié)合治療下，雖然開(kāi)始治療的5個(gè)月血象改善不明顯，但是從2017年7月18日最后一次輸血后患者血象出現(xiàn)明顯改善，2017年9月21日血常規(guī)示W(wǎng)BC 4.4×109/L、Hb 86 g/L、PLT 66×109/L；停止輸血后在中西醫(yī)結(jié)合治療下使紅細(xì)胞及血小板達(dá)到穩(wěn)定高值，趨于正常，而患者的血清鐵蛋白含量也在不久后逐漸恢復(fù)正常。

圖3 血紅蛋白濃度及血小板計(jì)數(shù)變化

2 討論

再生障礙性貧血是一種以骨髓造血功能下降和外周全血細(xì)胞減少為主要特征的獲得性骨髓衰竭性疾病，臨床上常以出血、貧血和感染為表現(xiàn)。其診斷除了貧血、出血及感染的癥狀外，主要依據(jù)外周血細(xì)胞的三系減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值及百分?jǐn)?shù)降低，骨髓細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)檢查結(jié)果提示骨髓三系增生低下對(duì)再障診斷及鑒別診斷關(guān)系重大；同時(shí)要注意與其他導(dǎo)致全血細(xì)胞減少的疾病如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、自身抗體介導(dǎo)的骨髓衰竭性疾病及急性白血病等鑒別。特別是老年患者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，應(yīng)當(dāng)注意再障與MDS的鑒別，MDS常有典型的+8、-7、5q-、20q-染色體核型異常以及流式細(xì)胞學(xué)顯示單克隆紅系或粒系細(xì)胞祖群[2]。

當(dāng)前西醫(yī)治療再障主要方法有針對(duì)本病治療及對(duì)癥支持治療。本病治療包括異基因造血干細(xì)胞移植，以抗淋巴/胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG)和環(huán)孢素等為主的免疫抑制治療，大劑量環(huán)磷酰胺[3]、霉酚酸脂、普樂(lè)可復(fù)、雷帕霉素、抗CD52單抗等其他免疫抑制劑治療，以雄激素及紅細(xì)胞生成素(EPO)、重組人血小板生成素(TPO)、艾曲波帕、IL-11等造血生長(zhǎng)因子為主的促造血治療；對(duì)癥支持治療包括成分輸血治療，以胸腺素、丙種球蛋白、粒細(xì)胞輸注為主的免疫支持治療，抗感染治療及保護(hù)性隔離、疫苗注射、祛鐵治療等[4]。這些方式在臨床有一定效果，但有其適應(yīng)證和局限性，療效并不完全令人滿意，肝腎功能損害、激素水平紊亂、消化道反應(yīng)等副作用突出，且治療周期長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，諸多因素限制了治療依從性和療效。

《再生障礙性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2017年版)》[4]指出，當(dāng)Hb<60 g/L，即可輸注紅細(xì)胞懸液，存在血小板消耗危險(xiǎn)因素者或重型再障者PLT<20×109/L，病情穩(wěn)定者PLT<10×109/L，可預(yù)防性輸注血小板。長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致輸血依賴，WHO將輸血依賴定義為平均每8周至少1次輸血，且時(shí)間大于4個(gè)月。由于人體通過(guò)正常生理機(jī)制排泄鐵的量有一定限制，長(zhǎng)期輸血療法會(huì)導(dǎo)致鐵代謝的紊亂，大量鐵蓄積在體內(nèi)，一單位的血含鐵量約200 mg，長(zhǎng)時(shí)間積累，輸血量增加以及輸血間期縮短最終引起鐵過(guò)載(IO)。鐵沉積在機(jī)體的多個(gè)部位，影響器官功能，臨床上可表現(xiàn)為肝硬化、心力衰竭、糖尿病、性功能障礙以及關(guān)節(jié)痛等，極大影響了患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。針對(duì)再障導(dǎo)致的輸血依賴，西醫(yī)主要是通過(guò)治療原發(fā)疾病，以此減少輸血，擺脫輸血依賴；對(duì)于輸血相關(guān)性鐵過(guò)載目前主要依靠祛鐵療法例如鐵螯合劑進(jìn)行治療，常見(jiàn)的有去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司以及新型祛鐵藥物艾曲波帕[5]。祛鐵最重要的目的是減少鐵過(guò)載相關(guān)并發(fā)癥，從而提高患者生活質(zhì)量和生存率。若再障的原發(fā)疾病得不到控制，終究是“治標(biāo)不治本”，患者將陷入不斷輸血、祛鐵的怪圈。

此時(shí)或可考慮聯(lián)合中醫(yī)藥治療。再障可歸屬于中醫(yī)“虛勞”、“血虛”、“髓勞”等范疇，是由多種原因引起的骨髓功能衰退導(dǎo)致五臟功能失調(diào)、氣血陰陽(yáng)虧損的一種慢性虛弱性疾病，其病因?yàn)閮?nèi)在功能失調(diào)加之外在毒邪侵襲，病位在髓，根本病機(jī)在腎，與肝、脾密切相關(guān)[6]。古今醫(yī)家雖然對(duì)再障治療見(jiàn)解各異，但究其根本無(wú)外乎補(bǔ)腎健脾、益氣生血、活血化瘀、調(diào)和陰陽(yáng)。張仲景在《金匱要略》中創(chuàng)立小建中湯以緩中補(bǔ)虛，宋代醫(yī)學(xué)專著《太平圣惠和劑局方》大菟絲子飲首開(kāi)健脾補(bǔ)腎、填精生血之先河，李東垣補(bǔ)中益氣湯甘溫補(bǔ)中，張景岳根據(jù)陰陽(yáng)互根理論創(chuàng)左歸丸、右歸丸于陽(yáng)中求陰、陰中求陽(yáng)[6]。陳安民[7]教授治療再障重視補(bǔ)益氣血，以黃芪、當(dāng)歸再加熟地黃、淫羊藿為基本藥物，形成“四維生血方”之靈魂；在氣血陰陽(yáng)雙補(bǔ)的基礎(chǔ)上，概括了補(bǔ)腎壯陽(yáng)、清熱涼血止血、健脾和胃、補(bǔ)腎養(yǎng)陰、活血補(bǔ)血6個(gè)組方原則，以指導(dǎo)再障治療的遣方用藥。徐瑞榮[8]認(rèn)為津液精血等物質(zhì)難以調(diào)理恢復(fù)，根據(jù)陰陽(yáng)互根理論常于補(bǔ)腎陰藥中加入補(bǔ)陽(yáng)之品，取“陰中求陽(yáng)”之意，可加速再障患者骨髓造血細(xì)胞增生，促進(jìn)精血恢復(fù)。江勁波[9]教授認(rèn)為該病的病理特點(diǎn)是腎虛血瘀、邪毒內(nèi)陷，病機(jī)為腎精虧虛、精虧髓枯，疾病的本質(zhì)特點(diǎn)為腎虛，主要表現(xiàn)形式為血瘀邪毒；另外，瘀血作為病理產(chǎn)物又可成為加重病情的誘因，貫穿于疾病始終，治療上在補(bǔ)腎填精的同時(shí)，佐以化瘀解毒之法，臨床中療效更佳。多項(xiàng)臨床研究[10-15]證實(shí)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療再障可有效改善貧血、出血等癥狀，提高外周全血細(xì)胞水平，可通過(guò)改善造血微環(huán)境、促進(jìn)造血干細(xì)胞生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平來(lái)促進(jìn)造血，恢復(fù)骨髓正常造血功能。

至于輸血依賴及輸血相關(guān)性鐵過(guò)載，由于中醫(yī)當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)條件限制，并無(wú)輸血的治療手段，所以對(duì)二者缺乏系統(tǒng)認(rèn)識(shí)。但中醫(yī)講求“治病必求于本”，究其本原，輸血依賴是西醫(yī)為緩解再障的癥狀而采取輸血治療所致，若中醫(yī)能及時(shí)治療再障，避免或減少輸血，即可擺脫輸血依賴。此外，根據(jù)患者面色白、舌淡、頭暈、少氣等臨床表現(xiàn)可辨證為氣血虧虛證，宜補(bǔ)益氣血，可予當(dāng)歸補(bǔ)血、四物等湯劑緩解其癥狀。鐵過(guò)載根據(jù)中醫(yī)四診辨證切入，患者常有面色黧黑、肌膚甲錯(cuò)、固定刺痛臨床癥狀，因此可與中醫(yī)血瘀相關(guān)[16]；從病因病機(jī)來(lái)看，所輸之血為“離經(jīng)之血”，自外界入體，瘀積體內(nèi)，多次輸血導(dǎo)致外源性鐵負(fù)荷顯著增加，“鐵”類似有形的實(shí)邪，在脈道內(nèi)與血相合，壓迫、阻塞脈絡(luò)，致血行不暢，而成血瘀。劉文賓[17]等通過(guò)分析血瘀證評(píng)分與鐵過(guò)載患者氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)產(chǎn)物水平研究證實(shí)鐵過(guò)載與血瘀證呈顯著正相關(guān)，提示中醫(yī)活血祛瘀療法可以防止氧化損傷，為中醫(yī)活血祛瘀減少鐵過(guò)載所致附加損害提供了依據(jù)。因此，在臨證中，針對(duì)再障輸血依賴導(dǎo)致鐵過(guò)載的患者可采用中醫(yī)活血化瘀法治療。

本案例中患者再障診斷明確，自診斷以來(lái)西醫(yī)規(guī)范治療，口服環(huán)孢素、司坦唑醇，但疾病未得到有效控制，依靠長(zhǎng)期輸血維持治療，這在臨床當(dāng)中并非少數(shù)，并且由于長(zhǎng)期輸血還導(dǎo)致了鐵過(guò)載的出現(xiàn)。后患者在本院門診雖沒(méi)有規(guī)范使用環(huán)孢素，但是靠中藥和司坦唑醇，沒(méi)有用任何免疫抑制劑，而使血紅蛋白恢復(fù)正常，恢復(fù)了造血、改善了輸血依賴，取得了非常好的療效。雄激素司坦唑醇可刺激造血，中藥以八珍湯補(bǔ)益氣血配合杜仲、牛膝、淫羊藿等補(bǔ)腎填精，使骨髓造血功能得以恢復(fù)，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西醫(yī)治療在治療再障方面或許更有優(yōu)勢(shì)?；仡櫾摾颊叩闹委熯^(guò)程，其實(shí)在治療早期也采用了再造生血片等中成藥治療，但由于沒(méi)有辨證施治，導(dǎo)致效果不佳。而患者在本院中西醫(yī)治療的前9個(gè)月，血象依舊改善不明顯，筆者推測(cè)其可能原因有二：其一，由于突然停用了環(huán)孢素，加上骨髓受損嚴(yán)重，中醫(yī)恢復(fù)其正常造血功能需要時(shí)間；其二，患者后期出現(xiàn)鐵過(guò)載，因此在中藥當(dāng)中加重了活血化瘀藥的比重，而此后不久血象即得到明顯改善，中醫(yī)認(rèn)為久病多虛，虛必致瘀，瘀血不行，新血不生，文獻(xiàn)[18]提示活血化瘀藥?kù)铕錾碌淖饔每筛纳圃煅杉?xì)胞的功能，提高外周血細(xì)胞的比例，具有潛在的改善骨髓微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞或直接影響造血干細(xì)胞的生物學(xué)特性，可恢復(fù)骨髓造血功能的作用，或許正是由于活血化瘀藥的作用使得病情得到改善。而患者鐵過(guò)載的治愈，筆者更傾向于是在服用祛鐵劑及活血化瘀中藥和停止輸血的共同作用下而實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，再障是一種難治的慢性血液病，如果再障進(jìn)入輸血依賴性支持治療，多預(yù)后不佳，所以只有盡快恢復(fù)造血、擺脫輸血依賴才有可能在再障的治療中取得轉(zhuǎn)機(jī)。常規(guī)的西醫(yī)治療有一定療效，但存在其不足；中醫(yī)在填精補(bǔ)髓、益氣生血、活血化瘀方面有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，利用中醫(yī)藥促進(jìn)骨髓造血，恢復(fù)血象，改善出血、貧血等臨床癥狀，從而避免或擺脫輸血依賴、糾正鐵過(guò)載是治療再障的有效手段。在今后的臨床治療中，我們當(dāng)擺脫中西醫(yī)之成見(jiàn)，讓中醫(yī)與西醫(yī)各自發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，為再障患者提供最好的治療方案。