李昌炳　林照權(quán)　向建軍

【摘要】 糖尿病腎病是糖代謝異常引發(fā)的腎小球與腎小管損傷，是目前慢性腎臟疾病與終末期腎臟疾病的主要誘因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無特效藥物治療。中醫(yī)因其毒性小、多靶點(diǎn)、對于病程進(jìn)展及腎功能惡化有延緩作用，在臨床治療中逐漸得到了廣泛應(yīng)用。本研究從中醫(yī)對糖尿病腎病的病因病機(jī)及分子機(jī)制出發(fā)，對近年來中醫(yī)藥在糖尿病腎病治療中的研究進(jìn)行總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎病 中醫(yī)藥 病因病機(jī) 分子機(jī)制

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.18.075 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）18-0-03

Research Progress of Treating Diabetic Nephropathy with Traditional Chinese Medicine/LI Changbing， LIN Zhaoquan， XIANG Jianjun. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（18）： -183

[Abstract] Diabetic nephropathy is a major cause of glomerular and tubular damage caused by abnormal glucose metabolism. Modern medicine has no special treatment. Traditional Chinese medicine has been widely used in clinical treatment because of its small toxicity， multi-target， course of disease and deterioration of renal function. Based on the etiology， pathogenesis and molecular mechanism of TCM in the treatment of diabetic nephropathy， this study summarizes the recent research on TCM in the treatment of diabetic nephropathy.

[Key-words] Diabetic nephropathy Traditional Chinese medicine Etiology and pathogenesis Molecular mechanism

First-authors address： Hubei Minzu University， Enshi 445000， China

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN），即糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD），是一種常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，是目前引發(fā)終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的主要原因，但其具體治療方法目前仍未闡明[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以降糖、調(diào)脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食等基礎(chǔ)治療及對癥治療為主，終末期患者則給予透析、腎移植等方式，但仍無好的方法可逆轉(zhuǎn)或阻止DN進(jìn)展，從而延緩DN患者腎功能進(jìn)行性惡化[2]。中醫(yī)藥因其毒性小、多靶點(diǎn)、總體癥候改善效果較好、延緩DN病程進(jìn)展等優(yōu)勢，逐漸在DN的臨床治療干預(yù)方面發(fā)揮了更多作用。中醫(yī)藥在臨床治療DN過程中，一般從其病因病機(jī)出發(fā)，選擇具有活血化瘀、清熱解毒、溫補(bǔ)脾腎、益氣養(yǎng)陰、升清降濁等效果的中成藥或?qū)７津?yàn)方進(jìn)行治療。隨著分子研究在中醫(yī)藥研究中的興起，針對DN靶點(diǎn)的治療，也成為中醫(yī)藥治療的發(fā)展方向，中醫(yī)藥在轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、足細(xì)胞等靶點(diǎn)的治療方面也發(fā)揮了顯著的效果，通過組方或單味中藥及其提取物的靶點(diǎn)研究與相關(guān)指標(biāo)的研究，豐富了中醫(yī)藥對DN的治療研究。本研究對近幾年來中醫(yī)藥在DN治療方面的研究進(jìn)行總結(jié)。

1 病因病機(jī)

糖尿病腎病在中醫(yī)中屬于“水腫”“消渴”“腰痛”“虛勞”等范疇，其基本病機(jī)在于本虛標(biāo)實(shí)，主要病變部位在腎臟，并涉及肺部、脾臟等多個(gè)臟器。主要病機(jī)在于陰虛燥熱，陰虛則燥熱愈盛，燥熱加重陰虛，病久傷陰耗氣。其發(fā)病基礎(chǔ)主要在于肺脾腎氣虛，主要邪實(shí)在于瘀血、水濕、痰濁。消渴病長期遷延不愈，燥熱之邪日久，津虧氣耗，損及脾腎，導(dǎo)致氣陰兩虛;陰陽互根，陽生陰長，病程日久，陰損及陽，陽氣無以化生，至陰陽俱虛，轉(zhuǎn)為危候。

2 基于中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)知的中醫(yī)藥治療方法

從本虛標(biāo)識之病機(jī)入手，針對陰陽俱虛的本虛之證與瘀濁痰濕的標(biāo)實(shí)之證，擬定制備了復(fù)腎排毒湯用于治療Ⅳ期2型DN，方中包括黃芪30 g，熟地黃15 g，大黃15 g，山藥20 g，茯苓20 g，肉桂9 g，川牛膝15 g，水煎后，采用口服與直腸滴入兩種給藥方式給藥，腎功能改善與療效顯著，無明顯不良反應(yīng)。該方發(fā)揮保腎健脾、陰陽雙補(bǔ)、益氣養(yǎng)血與解毒排毒的功效，可祛邪扶正，攻補(bǔ)兼施[3]。

路建饒等[4]基于“虛實(shí)夾雜、病本于脾虛，脾虛傷腎，因虛致實(shí)，濕瘀阻絡(luò)化聚成積”的病機(jī)，采用益腎泄?jié)岱街委煝羝贒N，組方為黃芪50 g，當(dāng)歸10 g，靈芝30 g，葫蘆巴10 g，黃連5 g，制大黃30 g，土茯苓30 g，皂角刺30 g，留行子30 g，徐長卿15 g。水煎服，煎服后的殘?jiān)茷樗幰鹤阍?。配合丁?0 g，肉桂10 g，生大黃20 g，蜣螂蟲20 g，水蛭20 g與王不留行20 g，研末干燥后的藥粉用凡士林調(diào)敷神闕穴。該治療方案對于Ⅳ期DN患者不僅在腎功能、臨床療效方面顯示出了良好的效果，同時(shí)，對于患者的血鉀、TGF-β1、MCP-1、TNF-α水平及腎動脈血流量與阻力指數(shù)等腎臟血流動力學(xué)狀況改善均有顯著的效果。該方特色在于大劑量的黃芪的使用，組方可發(fā)揮扶正祛邪、益氣養(yǎng)血、健脾補(bǔ)腎、化濕泄?jié)峤舛镜墓πВ泻嫌贒N的脾腎虧虛、瘀痰毒三邪并發(fā)的本虛標(biāo)實(shí)之病機(jī)。張婷等[5]基于溫腎健脾、化瘀通絡(luò)法，以中藥煎劑（仙茅15 g，仙靈脾15 g，芡實(shí)15 g，金櫻子15 g，黃芪30 g，白術(shù)15 g，茯苓30 g，熟大黃10 g，丹參30 g，川芎15 g，莪術(shù)10 g）水煎服，在癥狀改善、臨床療效、尿蛋白、腎功能、血糖指標(biāo)改善方面均取得了較單純常規(guī)西藥治療更好的效果。蔡艷[6]從補(bǔ)益腎氣、活血行氣法出發(fā)，在常規(guī)西藥治療與復(fù)方α-酮酸片的基礎(chǔ)上，采用活血化瘀類藥物五味子合劑（五味子、川芎、牡蠣以3：2：1的比例制備）治療Ⅳ期DN患者，不僅在血糖、尿蛋白、臨床癥候療效的改善方面顯示出了更好的效果，還在IL-1、IL-6及TNF-α的改善方面發(fā)揮了更好的效果。該合劑起到了良好的益腎活血效果，并且在改善糖代謝異常、腎臟血流動力學(xué)改變與抗炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面發(fā)揮作用，延緩了DN病程進(jìn)展，長期服用對于DN終末期患者有積極治療意義。

郭倩等[7]認(rèn)為氣陰兩虛為DN產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)，絡(luò)脈新生癥積瘀結(jié)（痰、瘀）是DN形成的主要因素，基于上述病機(jī)，采用了益氣養(yǎng)陰消癥通絡(luò)法，擬定了黃芪、黃精、生地黃、鱉甲、地龍、丹參、大黃、積雪草、陳皮、砂仁等組成的組方治療Ⅳ期DN患者，發(fā)揮通補(bǔ)并用，標(biāo)本兼顧，消除絡(luò)脈積滯，補(bǔ)益正氣虧虛的功效，療效顯著，患者血脂、血糖、腎功能均得到更好的改善。

3 基于靶點(diǎn)的中醫(yī)藥治療研究

3.1 轉(zhuǎn)化生長因子β1

轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是慢性腎臟疾病臨床進(jìn)展的重要生物學(xué)標(biāo)志與治療靶點(diǎn)，廣泛存在于人體內(nèi)的肺、骨與腎臟等組織中，介導(dǎo)了DN中的腎小球細(xì)胞損傷與硬化，是DN腎小球損傷的關(guān)鍵介質(zhì)[8]。DN發(fā)生早期，DN患者血清TGF-β1水平顯著升高，TGF-β1 mRNA表達(dá)顯著升高，采用TGF-β1刺激腎小管上皮細(xì)胞，RNA測序顯示，被刺激細(xì)胞內(nèi)的2027個(gè)基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生變化，表明TGF-β1參與了介導(dǎo)腎纖維化與DN病程進(jìn)展過程[9-10]。Smad是TGF-β家族的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，TGF-β1激活了Smad2、Smad3、Smad7，增加細(xì)胞核中結(jié)締組織生長因子的轉(zhuǎn)錄，Smad3還會促進(jìn)系膜組織增殖、細(xì)胞外基質(zhì)積聚、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致纖維化。Smad2與Smad7則通過抑制腎纖維化發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。抑制TGF-β1的表達(dá)，能夠延緩DN進(jìn)程[11]。目前，中醫(yī)藥也有多種藥物證實(shí)對TGF-β1及其相關(guān)通路有明顯的抑制作用。

3.1.1 益智-烏藥 益智與烏藥配伍使用可溫補(bǔ)腎陽、溫化腎氣、減少尿量。益智-烏藥的藥對治療法，能夠發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效或想到糾正偏性與緩和毒性。兩藥配伍后，可能通過改善腎臟功能，增強(qiáng)神經(jīng)內(nèi)分泌功能，增加水鈉重吸收，濃縮尿液進(jìn)而減少尿量，石油醚部位是益智-烏藥藥對中抗DN的有效部位[12]。進(jìn)一步研究顯示，益智仁聯(lián)合烏藥通過改變系膜細(xì)胞miRNA-21的表達(dá)，調(diào)節(jié)PTEN/PI3K/AKT信號通路，抑制高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞增殖，兩者聯(lián)合使用的效果顯著優(yōu)于單藥效果[13]。miRNA-21是TGF-β1非透明作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)量的上調(diào)與DN患者的腎纖維化程度及腎功能下降率呈正相關(guān)性，對于纖維化性腎臟疾病與DN的分析也證實(shí)了腎小管中存在miRNA-21表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象，抑制高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞miRNA-21表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而上調(diào)PTEN表達(dá)，能夠抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路的激活，增強(qiáng)自噬作用，減少細(xì)胞外基質(zhì)積累，改善細(xì)胞肥大與增殖[14]。同時(shí)，還可調(diào)節(jié)TGF-β1介導(dǎo)的SMAD3/PI3K信號通路，并抑制SMAD7與PTEN蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制腎纖維化效應(yīng)，改善DN患者的腎臟損傷[15]。益智仁-烏藥醚提取物還顯示出了對周期素激酶抑制劑p27（p27kip1）的下調(diào)作用，從而調(diào)節(jié)系膜細(xì)胞增殖、運(yùn)動與凋亡，對于高血糖誘導(dǎo)的腎間質(zhì)細(xì)胞肥大與腎小球系膜增殖反應(yīng)有重要的改善作用[16]。

3.1.2 糖腎方聯(lián)合灌腸方 張傳富等[17]采用糖腎方（黃芪30 g，胡蘆巴10 g，當(dāng)歸10 g，靈芝30 g，黃連5 g，熟大黃30 g，土茯苓30 g，皂角刺30 g，王不留行30 g，徐長卿15 g）水煎服聯(lián)合灌腸方（大黃10 g，煅牡蠣30 g，土茯苓30 g，王不留行30 g，黃柏10 g）灌腸治療的方法，對Ⅳ期2型DN患者進(jìn)行治療，較常規(guī)西藥治療，該治療方案在臨床療效、腎功能改善方面顯示了更為積極的作用，同時(shí)，在下調(diào)血清TGF-β1、PAI-1的水平方面也更為顯著，對于腎臟纖維化有更好的抑制效果，糖腎方可奏清熱解毒泄?jié)嶂Γ兴幑嗄c則使藥液在腸道內(nèi)直接發(fā)揮效用，使?jié)駶狃龆九懦觯ǜ節(jié)?，改善癥狀，內(nèi)服外用發(fā)揮了良好的協(xié)同效果，增強(qiáng)了臨床療效。

3.1.3 糖腎寧 姚玉紅等[18]采用糖腎寧（黃芪30 g，黨參20 g，大黃10 g，黃芩15 g，黃連12 g，丹參20 g）治療氣陰兩虛夾瘀型早期DN患者，較常規(guī)西藥治療，在臨床療效、腎功能方面的作用更為顯著，同時(shí)，還在抑制血清與尿液中的TGF-β1、HGF水平方面發(fā)揮了更顯著的效果。組方發(fā)揮了扶正化瘀、燥濕袪濁與清熱解毒的功效，改善了腎臟微環(huán)境，抑制了細(xì)胞增生與纖維化。

3.1.4 升清養(yǎng)陰湯 祖麗華等[19]采用升清養(yǎng)陰湯（黃芪30 g、白術(shù)15 h、黨參15 g、山藥30 g、熟地黃15 g、麥冬15 g、山茱萸12 g、郁金15 g、當(dāng)歸15 g、川芎15 g、莪術(shù)20 g、益母草30 g、石韋20 g、鹽杜仲20 g、僵蠶15 g、懷牛膝15 g）治療Ⅲ期與Ⅳ期DN。對患者的腎功能有顯著效果，并改善患者的血清TGF-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）以及其特異性抑制劑組織型金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）的水平與MMP-9/TIMP-1比值。組方通過降低血清TGF-β1，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1的失衡，進(jìn)一步改善了腎功能，延緩了DN向腎纖維化發(fā)展的進(jìn)程。

3.2 肝細(xì)胞生長因子

肝細(xì)胞生長因子（HGF）是由間質(zhì)細(xì)胞分泌的一種多效性因子，HGF在血清與腎臟組織中的過度表達(dá)會加劇腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化與腎小管囊性病變。DN患者存在顯著的血清與尿液HGF過度表達(dá)的現(xiàn)象[20]。王麗娟等[21]采用火把花根片治療臨床期DN患者，火把花根片是用昆明山海棠之根加工而成的，能夠袪風(fēng)除濕、清熱解毒，具有明顯的抑制免疫與抗炎作用，臨床顯示，在改善DN患者血脂、血糖、尿蛋白、腎功能方面均表現(xiàn)出了較常規(guī)西藥治療更好的效果，同時(shí)，在改善患者血清肝細(xì)胞生長因子（HGF）方面也表現(xiàn)出了良好的效果。火把花根片可能通過提高血清HGF水平的作用，抑制了腎小球硬化與腎小管間質(zhì)纖維化，進(jìn)而改善了腎功能。

3.3 足細(xì)胞異常

早期DN患者會出現(xiàn)以足突融合、足細(xì)胞數(shù)量與密度減少、足細(xì)胞凋亡、足細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化、足細(xì)胞肥大等足細(xì)胞損傷特征，足細(xì)胞的損傷與蛋白尿有密切關(guān)系，在DN進(jìn)程中有重要作用。黃芪甲苷（astragaloside IV，AS-IV）是從黃芪中提取的一種具有多種藥理活性的皂苷，可能通過下調(diào)瞬時(shí)受體電位通道6（TRPC6）阻止高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡，減輕DN損傷[22]。高俊麗等[23]的研究顯示，采用黃芪甲苷孵育的脂肪干細(xì)胞治療DN小鼠，小鼠腎臟中的足細(xì)胞密度顯著增加。

[16]朱葉，謝毅強(qiáng)，尹德輝.益智仁-烏藥醚提取物對糖尿病腎病小鼠p27kip1蛋白表達(dá)的影響[J].中藥藥理與臨床，2017，33（2）：122-125.

[17]張傳富，路建饒，陳秀鋒，等.糖腎方聯(lián)合灌腸方對Ⅳ期2型糖尿病腎病炎癥因子的影響及臨床療效觀察[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（23）：177-182.

[18]姚玉紅，郭莉閣.糖腎寧對氣陰兩虛夾瘀型早期糖尿病腎病患者HGF，CysC和TGF-β1水平的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2015，21（12）：139-142.

[19]祖麗華，秦玖剛.升清養(yǎng)陰湯對糖尿病腎病患者腎功能及血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2018，36（5）：1189-1192.

[20]李晶，龍建武，李國娟，等.TLR4及HGF在糖尿病腎病患者中的表達(dá)及其與疾病進(jìn)展的關(guān)系[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2018，28（3）：78-82.

[21]王麗娟，余江毅，羅玫，等.火把花根片干預(yù)臨床期糖尿病腎病的近期療效及對血清HGF水平的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，31（5）：424-427.

[22] Xing-Mei Yao，Yu-Jun Liu，Yun-Man Wang，et al.Astragaloside IV prevents high glucose-induced podocyte apoptosis via downregulation of TRPC6[J].Molecular Medicine Reports，2016，13（6）：5149.

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（收稿日期：2020-02-19） （本文編輯：張亮亮）