周美鴻朱敏洪道俊

1 資料

患者女性，37歲，因“右下肢無力3年，左下肢無力5個月”于2019年8月3日就診我院。

患者3年前順產(chǎn)1女嬰后，逐步出現(xiàn)右下肢無力，開始時僅有右足上抬無力，隨后發(fā)展為行走時足尖先著地，后演變?yōu)橛蚁轮蠘遣焕咸芟?，并出現(xiàn)右下肢遠端部位肌肉萎縮，左側(cè)下肢無明顯無力不適，無肢體皮疹、疼痛、麻木、燒灼感或刺痛等不適。5個月前患者順產(chǎn)二胎男孩后，逐步出現(xiàn)左下肢無力，癥狀發(fā)展類似于3年前右側(cè)下肢受累情況。下肢無力進行性加重，行走需人攙扶，坐起下床困難。自發(fā)病以來，精神萎靡，食欲不振，睡眠差，無發(fā)熱，無頭痛，無肌肉痙攣或跳動，上肢運動無明顯異常，無肢體麻木，無體位性頭暈或黑朦，無視物重影及視物旋轉(zhuǎn)，自產(chǎn)后體質(zhì)量下降約5 kg，無大小便功能障礙。既往史無其他特殊疾病，自幼按計劃進行免疫接種，無特殊藥物史，也無特殊毒物接觸史，家族內(nèi)無特殊遺傳病史，也無類似家系患者。

體格檢查：體溫36.4℃，心率78次/min，呼吸18次/min，血壓110 mmHg/80 mmHg，頸靜脈無怒張，心肺腹未見異常，雙下肢無水腫。神志清楚，言語清晰流利，搖擺跨域步態(tài)，記憶力、計算力、定向力、判斷力及理解力等高級皮層功能檢查未見明顯異常。雙眼視力粗測正常。雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑約3 mm，直接及間接對光反射靈敏。雙眼瞼閉合力可，雙側(cè)眼球向各個方向運動正常，未及復(fù)視和眼震。角膜反射正常，雙側(cè)面部痛溫覺無減退。雙側(cè)顳肌、咀嚼肌對稱、有力，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱。懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬有力，咽反射存在。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩對稱有力。伸舌居中，無舌肌萎縮及震顫。雙上肢無明顯肌萎縮，雙足部肌肉、雙側(cè)脛前肌、腓腸肌萎縮，右側(cè)較左側(cè)著，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力減低（右側(cè)著）。雙上肢肌力5級，右上肢輕癱試驗陽性（右側(cè)小指外展），左下肢遠端踝背屈1級，踝跖伸2級，左下肢近端4-級，右下肢遠端踝背屈0級，踝跖伸1級，右下肢近端3級。雙側(cè)指鼻試驗正常，跟膝脛試驗無法配合檢查。雙側(cè)肢體及軀干痛溫覺、位置覺、振動覺及運動覺正常。雙側(cè)肱二頭肌腱反射、肱三頭肌腱反射、橈骨膜反射活躍，雙側(cè)膝腱反射減低，跟腱反射未引出。雙側(cè)Hoffmann′s 征陽性，雙側(cè) Rossolimo′s 征陽性，掌頜反射和吸吮反射陰性， 雙側(cè) Babinski′s征和 Chaddock′s征均陰性。腦膜刺激征陰性。自主神經(jīng)功能檢查正常。

輔助檢查：血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、銅藍蛋白、C反應(yīng)蛋白、抗CCP抗體、抗核抗體、風濕抗體未見明顯異常。肌酸激酶189 U/L（正常值43～165 U/L），葉酸2.50 ng/mL（4.2～19.8 ng/mL），維生素 B12＞2000 pg/mL。血尿λ和κ輕鏈水平正常，血清免疫固定電泳IgM/A/G未見異常條帶，血清蛋白電泳無異常，萊姆抗體陰性。腦脊液初壓100 mmH2O，無色清亮透明，無凝塊，潘氏試驗陰性，白細胞總數(shù) 20×106/L（正常值：0～8×106/L），腦脊液蛋白、糖、氯均正常，腦腦脊液革蘭染色、改良抗酸染色、墨汁染色、脫落細胞學均陰性。血和腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜及副腫瘤綜合征抗體譜均陰性。頭顱和頸胸腰脊髓核磁成像未見明顯異常。運動神經(jīng)傳導速度顯示左側(cè)腓總神經(jīng)未記錄到動作電位，右側(cè)腓總神經(jīng)波幅顯著降低（踝點0.2 mv），雙側(cè)脛神經(jīng)運動傳導波幅降低（4.1～5.8 mv），右尺神經(jīng)波幅輕度降低，其他上肢神經(jīng)傳導速度和波幅均正常。雙側(cè)正中神經(jīng)和尺神經(jīng)inching檢測均未見傳導阻滯。感覺神經(jīng)傳導速度檢查示所檢感覺神經(jīng)傳導未見異常改變。針刺肌電圖示左側(cè)脛前肌未見運動單位電位，靜息時見多量自發(fā)電位；右腓腸肌偶見運動單位電位；左側(cè)股四頭肌運動神經(jīng)電位時限增寬，電壓增高，大力收縮募集電位呈單項相，靜息時見少量自發(fā)電位及束顫電位；左第一骨間肌靜息時見多量自發(fā)電位，大力收縮募集電位呈單混相；胸鎖乳突肌未見異常。H反射顯示雙側(cè)脛神經(jīng)潛伏期在正常范圍，右側(cè)波幅低。超聲檢查顯示雙側(cè)腓腸肌、比目魚肌結(jié)構(gòu)紊亂，血流不規(guī)則豐富，有斑片狀的高回聲，右側(cè)相對明顯。雙側(cè)腓腸神經(jīng)外膜增厚，神經(jīng)干下段增粗，篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)消失，硬度稍增大。雙下肢大腿肌肉核磁顯示雙側(cè)股四頭肌和腘繩肌彌漫散點狀脂肪浸潤，伴輕微水腫樣改變 （圖1A～C）；雙下肢小腿肌肉核磁顯示右側(cè)小腿較左側(cè)小腿萎縮，雙側(cè)脛前肌和腓腸肌出現(xiàn)斑片狀脂肪浸潤，伴隨水腫樣改變（圖 1D～F）。

圖1 患者下肢磁共振圖像 雙下肢大腿肌肉磁共振顯示雙側(cè)股四頭肌和腘繩肌彌漫散點狀脂肪浸潤（A：T1加權(quán)，B：T2加權(quán)），伴輕微水腫樣改變（C：T2壓脂）。雙下肢小腿肌肉磁共振顯示右側(cè)小腿較左側(cè)小腿萎縮（D：T1加權(quán)），雙側(cè)脛前肌和腓腸肌出現(xiàn)斑片狀脂肪浸潤（E：T2加權(quán)），伴隨水腫樣改變（F：T2壓脂）。

病理檢查：為明確診斷行左側(cè)腓腸神經(jīng)及腓腸肌活檢。腓腸神經(jīng)活檢的蘇木精-伊紅（HE）染色顯示神經(jīng)外衣結(jié)構(gòu)正常，血管壁未見壞死和炎細胞浸潤，神經(jīng)束衣內(nèi)結(jié)構(gòu)正常，未見明顯水腫和吞噬現(xiàn)象（圖2A）。髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）免疫組化染色顯示有髓神經(jīng)纖維密度大致正常，個別神經(jīng)纖維的髓鞘膨大（圖2B）。神經(jīng)絲蛋白（neurofilament，NF）免疫組化顯示神經(jīng)纖維密度基本正常（圖2C）。甲苯胺藍半薄染色顯示神經(jīng)束內(nèi)神經(jīng)軸索密度基本正常，分布均勻，可見個別有髓神經(jīng)纖維的髓鞘變薄，個別大有髓神經(jīng)纖維直徑肥大（圖2D）。腓腸肌肉活檢HE染色顯示肌束內(nèi)的小角狀萎縮肌纖維成組分布，少數(shù)肌纖維肥大 （圖3A），NADH染色顯示萎縮肌纖維深染，少數(shù)肌纖維內(nèi)出現(xiàn)靶或靶樣肌纖維（圖3B），SDH/COX復(fù)染再次證實靶樣肌纖維存在，未見COX陰性肌纖維（圖3C），ATP酶堿性（PH值10.4）染色顯示兩性肌纖維群組化改變，萎縮肌纖維累及兩型（圖3D）。

圖2 左側(cè)腓腸神經(jīng)活檢 HE染色顯示神經(jīng)外衣結(jié)構(gòu)正常，血管壁未見壞死和炎細胞浸潤，神經(jīng)束衣內(nèi)結(jié)構(gòu)正常，未見明顯水腫和吞噬現(xiàn)象（A）。髓鞘堿性蛋白免疫組化染色顯示有髓神經(jīng)纖維密度大致正常，個別神經(jīng)纖維的髓鞘膨大（B）。神經(jīng)絲蛋白免疫組化顯示神經(jīng)纖維密度基本正常（C）。甲苯胺藍半薄染色顯示神經(jīng)束內(nèi)神經(jīng)軸索密度基本正常，可見個別有髓神經(jīng)纖維的髓鞘變薄，個別大有髓神經(jīng)纖維直徑肥大（D）。

圖3 腓腸肌肉活檢 HE染色顯示肌束內(nèi)的小角狀萎縮肌纖維成組分布，少數(shù)肌纖維肥大（A），NADH染色顯示萎縮肌纖維深染，少數(shù)肌纖維內(nèi)出現(xiàn)靶或靶樣肌纖維（B），SDH/COX復(fù)染再次證實靶樣肌纖維存在（C），ATP酶堿性（PH值10.4）染色顯示兩性肌纖維群組化改變，萎縮肌纖維累及兩型（D）。

基因檢測：患者血DNA標本二代測序顯示丙氨酰tRNA合成酶基因（AARS）存在一處新的雜合突變c.2177+1G＞A。一代Sanger測序進一步證實了該位點的存在，且患者父母并無該位點突變。該位點位于15號內(nèi)含子的剪接受體第一位核苷酸，具有高度的保守性，根據(jù)核酸剪切軟件分析可能影響導致15號外顯子的剪切異常，進而導致AARS蛋白的移碼截斷突變。根據(jù)臨床-病理-基因檢測結(jié)果，該患者診斷為AARS基因突變導致的遠端型遺傳性運動神經(jīng)?。╠istal hereditary motor neuropathy，dHMN）。

2 討論

遠端型遺傳性運動神經(jīng)病是一種少見的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，1966年由Nelson和Amick首次報告[1]。目前國內(nèi)尚無其發(fā)病率的準確統(tǒng)計，在英國的發(fā)病率為2.14/100000，愛爾蘭的發(fā)病率為1/100000[2-3]。盡管dHMN沒有進入第一批121種罕見病目錄中，但是有著更高發(fā)病率的其姊妹病運動神經(jīng)元病 （motor neuron disease,MND）和Charcot-Marie-Tooth病（CMT）都屬于經(jīng)典的罕見病。

dHMN是一組隱襲性發(fā)展的，僅累及運動神經(jīng)或者顯著累及運動神經(jīng)的長度依賴性周圍神經(jīng)病[4]。其臨床具有顯著的臨床異質(zhì)性，發(fā)病年齡跨度較大，多數(shù)患者在青少年期發(fā)病，但是成年期發(fā)病患者并不少見，本例患者即為成年期發(fā)病患者。dHMN臨床上主要表現(xiàn)為肢體遠端的肌無力和肌萎縮，多數(shù)患者下肢遠端首先受累，也有部分患者首發(fā)上肢遠端肌無力，但球部肌肉受累癥狀在dHMN患者中罕見。多數(shù)dHMN患者均表現(xiàn)為對稱性的臨床癥狀，但文獻也有個別不對稱發(fā)病患者的報告[5]。本例患者首先變現(xiàn)為單側(cè)下肢遠端肌無力和萎縮癥狀，3年后才發(fā)展到對側(cè)下肢，進一步提示dHMN可以存在顯著的不對稱性起病，臨床診療中不應(yīng)過分強調(diào)不對稱癥狀作為排外遺傳性疾病的權(quán)重。

本例患者dHMN臨床癥狀和妊娠生產(chǎn)存在密切的時間軸關(guān)系，然而目前沒有文獻報道dHMN和妊娠之間的關(guān)系，故其是否有因果關(guān)系，或者兩者之間存在怎樣的聯(lián)系尚不清楚。已有研究顯示妊娠或生產(chǎn)后女性可以出現(xiàn)多種周圍神經(jīng)的病變，其中個別CMT患者可以表現(xiàn)為病情加重進展，其機制可能和激素水平、免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)變化、應(yīng)急事件等相關(guān)[6]。在我們神經(jīng)肌肉病患者庫中，也觀察到個別遺傳性神經(jīng)肌病患者在妊娠過程中出現(xiàn)顯著加重的案例。本例患者文化素養(yǎng)較高，其明確表示病情啟動和發(fā)展分別開始于兩次妊娠產(chǎn)后，通過實驗室檢查基本排外了免疫性、代謝性、損傷性等因素，但是腦脊液細胞數(shù)輕度升高的意義不明，是否提示有炎性因素參與病程發(fā)展有待商榷。總之，妊娠和dHMN之間的關(guān)系值得進一步探究，對于該病的預(yù)防和治療可能存在價值。

電生理檢查對dHMN診斷至為重要[7]。首先，神經(jīng)傳導速度測定提示運動神經(jīng)軸索受累，感覺神經(jīng)不受累或者非常輕微受累，如本例患者就為選擇性運動神經(jīng)受累，純感覺神經(jīng)腓腸神經(jīng)的病理改變輕微而無特異性。其次，神經(jīng)電生理檢查提示為長度依賴性受累，H反射或F波等反應(yīng)神經(jīng)根或前角細胞的指標無明顯異常，本例患者雙側(cè)腓總神經(jīng)受累明顯，和臨床上顯著的足下垂可以對應(yīng)，而無明顯前角細胞受累證據(jù)，而且肌肉活檢病理改變也符合神經(jīng)干受累表現(xiàn)，而缺乏前角細胞受累的病理改變。再次，神經(jīng)電生理一定要排外多灶性運動神經(jīng)病的可能，本例患者Inching法沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)走形上存在節(jié)段性傳導阻滯，且GM1抗體陰性[8]。最后，dHMN患者的肌電圖檢查和ALS患者的肌電圖都提示廣泛神經(jīng)源性損害，通常超過三個節(jié)段，因此臨床上不能單純分析肌電圖的結(jié)果就盲目下ALS的診斷，而應(yīng)該結(jié)合神經(jīng)電生理其他檢查以及臨床表現(xiàn)，注意dHMN的鑒別診斷[9]。

1993年Harding依據(jù)臨床表型及遺傳模式等相關(guān)特征將其分為7個類型（dHMN I-VII），該疾病分類仍然廣泛地在臨床中運用[10]。然而，隨著臨床表型和基因表型的深入研究，逐步認識到Harding分型存在一定的不足，目前傾向于將dHMN分為單純性dHMN、dHMN伴輕微感覺受累型（即motor predominant CMT2）、dHMN伴其他神經(jīng)系統(tǒng)受累（即dHMN plus）三個亞型[11]。dHMN伴其他神經(jīng)系統(tǒng)受累亞型患者常合并小腦共濟失調(diào) （spinocerebellar ataxia，SCA）、痙攣性截癱（spastic paraplegia，SPG）、肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS），甚至遠端型肌病，在臨床上有時很難與脊髓前角病變導致的運動神經(jīng)元病相鑒別[12-14]。例如HSPB1基因突變既可以導致經(jīng)典的單純型dHMN，也可以導致CMT2，甚至可以導致ALS，因此在一些dHMN患者選擇性運動神經(jīng)受累可能只是疾病的一部分表型，或者是疾病過程的某一個階段[15]。從整個病變機制分析，dHMN 和 CMT2、ALS、SPG、SCA 都屬于軸索?。╝xonapathy）的范疇[16]。本例患者臨床上表現(xiàn)為下肢遠端顯著受累的肌無力、肌萎縮，肌電圖提示下肢運動神經(jīng)波幅顯著下降伴傳導速度下降，而感覺神經(jīng)不受累，臨床電生理符合遠端型運動神經(jīng)病的診斷，但是其臨床查體存在上肢的錐體束受累體征，提示AARS基因突變導致的dHMN也可以存在皮質(zhì)脊髓束的軸索受累癥狀[4]，此類患者病程后期如果進一步出現(xiàn)皮質(zhì)腦干束的受累，以及肢體近端受累，可能與經(jīng)典的ALS鑒別困難。

dHMN是一組單基因遺傳病，可以是常染色體顯性遺傳，也可以是常染色體隱性遺傳，甚至有X連鎖隱形遺傳，目前僅有大概15%的dHMN患者發(fā)現(xiàn)了致病基因[17-18]。到目前為止已發(fā)現(xiàn)30多種dHMN致病基因，這些蛋白的異?？赡苡绊慠NA合成、細胞骨架形成、神經(jīng)軸突運輸及線粒體功能等，進而主要導致神經(jīng)軸索功能障礙[19]。已有研究顯示HSPB1基因突變的dHMN最常見的原因，HSPB1是一種分子伴侶蛋白，類似的蛋白還包括HSPB3、HSPB8、FBXO38、DNAJB2等，這些基因突變都可以導致dHMN，因而又被總稱為分子伴侶蛋白病相關(guān)性dhMN[15]。除此之外，tRNA合成酶相關(guān)基因突變導致的dHMN是第二常見的致病基因種類，目前已知 AARS、GARS、HARS、WARS都可以導致dHMN[20-21]。其中AARS負責丙氨酰tRNA的合成，本例患者在保守的剪切位點存在一個錯義突變，將導致整個蛋白質(zhì)的截斷，最終導致蛋白功能缺失或者降解，因而該突變?yōu)橹虏⊥蛔兊目赡苄暂^大。AARS首先在中國dHMN家系中被發(fā)現(xiàn)證實[21]，目前研究發(fā)現(xiàn)AARS顯性遺傳突變可以導致CTM2N或dHMN，而隱性遺傳突變可以導致早發(fā)性癲癇腦病伴髓鞘缺陷。相信依托國內(nèi)優(yōu)勢的患者資源，中國學者對dHMN相關(guān)基因的克隆研究將會做出更多貢獻。

目前對于dHMN的治療主要包括物理治療、職業(yè)治療、矯形器和輔助設(shè)備，以及支持性護理[22]。隨著我們對dHMN的分子病理生理學理解的深入，新的生物標志物和治療策略正在進行積極的臨床試驗。盡管大劑量抗壞血酸的臨床研究沒有顯示對疾病嚴重程度以及預(yù)后有積極影響，但是更多的有希望的藥物仍在路上[14]。期待進一步完善我國dHMN患者常見的致病基因的篩查，增加對dHMN癥狀前診斷和產(chǎn)前診斷率，并為治療方法的優(yōu)化提供幫助。

3 點評

隨著遺傳學和免疫學的進展，譜系病的概念在當下神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷中運用越來越廣泛。就本病例代表的dHMN而言，很好的詮釋了譜系病的概念，具體表現(xiàn)在如下兩方面。

第一方面，經(jīng)典的遺傳性周圍神經(jīng)病稱為Charcot-Marie-Tooth病，又稱為遺傳性運動感覺神經(jīng)?。╤ereditary motor sensory neuropathy,HMSN），是指運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)都受累的一大組周圍神經(jīng)病，大概包括80多種類型[23]，但是在臨床中也存在一些選擇性累及運動神經(jīng)的遺傳性周圍神經(jīng)病，就是本文所講述的dHMN，大概有30多種類型[1]。此外還有一組遺傳性感覺自主神經(jīng)?。╤ereditary sensory autonomic neuropathy,HSAN），其臨床主要為選擇性累及感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)病，大概也有30多種類型[24]。HMSN、dHMN、HSAN這三大類遺傳性周圍神經(jīng)病的臨床和基因之間有一定的重疊性，特別是HMSN軸索型 （即CMT2）的運動為主型和dHMN之間存在很大的重疊[25]。此外，部分遺傳性周圍神經(jīng)病患者，在病程早起階段表現(xiàn)為dHMN或HSMAN，但是隨著病情發(fā)展為HMSN。因此，盡管根據(jù)臨床特點可以將遺傳性周圍神經(jīng)病分為HMSN、dHMN、HSAN，但是在臨床實踐中要重視該類患者亞臨床的損害特點和長期隨訪。

第二方面，dHMN的主要致病機制影響了運動神經(jīng)軸索的功能，導致軸索性周圍神經(jīng)病。部分維持軸索功能的蛋白，對運動神經(jīng)元同等重要，因此可能同時導致運動神經(jīng)元病變。錐體束本質(zhì)上也是一束軸索纖維構(gòu)成，因此可以造成周圍神經(jīng)軸索功能障礙的蛋白，理論上也可能導致錐體束的軸索功能?；谏鲜鲈?，同一種基因突變既可以導致dHMN，也可以導致運動神經(jīng)元病、痙攣性截癱、脊髓小腦共濟失調(diào)等整個大有髓軸索行程的范圍，因而目前臨床上提出了軸索?。╝xonapathy）的概念[16]。