黃 靜，陳敏芬，牛爭平，張媛媛，閆麗清，李建生，劉亞升，張晉興，張生林，鄭?；?/p>

腦梗死(cerebral infarction，CI)又稱缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)，是臨床最常見的腦血管疾病急癥，占全部急性腦血管病的70%，而大動脈粥樣硬化(large artery atherosclerosis，LAA)性腦梗死是缺血性腦卒中最常見的類型[1-3]，積極進行動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的預(yù)防與干預(yù)，對此類型腦梗死的防治具有重要意義[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認為，動脈粥樣硬化性血管損害是最常見的血管壁損害類型，且在形成過程中受高血壓、糖尿病及血脂異常等因素的影響，其好發(fā)于動脈分支附近，因此，頸動脈及其分支部位成為動脈粥樣硬化好發(fā)部位[1]，頸動脈易損斑塊的破裂和脫落是導(dǎo)致急性腦梗死的主要原因之一。他汀類藥物可顯著抑制，甚至逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化斑塊的體積[4-5]，因此，穩(wěn)定斑塊和逆轉(zhuǎn)斑塊成為研究動脈粥樣硬化治療和干預(yù)的熱點。

中醫(yī)學(xué)并無“動脈粥樣硬化”的病名，但根據(jù)其表現(xiàn)，將其歸為“眩暈”“頭痛”“中風(fēng)”“癡呆”等病癥，認為“本虛標(biāo)實、氣虛血瘀，氣滯血瘀、氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)”等是動脈粥樣硬化形成的原因[6-7]，為中醫(yī)藥治療和干預(yù)動脈粥樣硬化和CI提供了充分的理論依據(jù)。我國在中西醫(yī)結(jié)合治療動脈粥樣硬化和CI取得顯著成效[7-8]，多種中藥制劑或組方被認為具有抗動脈粥樣硬化和防治CI作用。杜蛭丸對缺血性腦卒中具有顯著的臨床療效[8]，動物試驗證明其具有抗血小板聚集、抗凝、降低血液黏滯度及抗血栓形成作用，同時一些藥物成分也可能具有抗炎和抗氧化應(yīng)激作用[9]。而動脈粥樣硬化斑塊形成機制復(fù)雜與脂質(zhì)浸潤、血小板聚集、氧化損傷和炎性反應(yīng)等[10]有關(guān)，有鑒于此，本研究觀察杜蛭丸聯(lián)合辛伐他汀對腦梗死病人頸動脈粥樣硬化(CAS)斑塊的影響，以期為防治動脈粥樣硬化和減少CI的發(fā)生或復(fù)發(fā)提供新方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年7月—2019年6月住院的急性腦梗死病人146例，經(jīng)彩色多普勒超聲確診頸部血管存在動脈粥樣硬化斑塊者，依據(jù)亂數(shù)表法分為對照組和觀察組，各73例。對照組，男46例，女27例，年齡45～81(61.64±5.76)歲；觀察組，男49例，女24例，年齡46～83(60.64±5.89)歲；從發(fā)病到就診時間對照組(1.69±1.02)d，觀察組(1.83±1.25)d；入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分對照組(13.65±2.41)分，觀察組(13.94±2.17)分。兩組病人在性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒史以及頸動脈粥樣硬化斑塊總面積、Crouse積分等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準 符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制訂的腦梗死診斷標(biāo)準[7]，并滿足以下條件：①年齡≥45歲；②經(jīng)頭部CI或核磁共振(MRI)檢查證實為急性腦梗死；③未采取早期各種靜/動脈溶栓、橋接及其他介入治療；④CI發(fā)生到就診時間5 d以內(nèi)；⑤初次發(fā)病或過去有過卒中病史，經(jīng)治療改良Rankin量表(mRS)≤1分；⑥NIHSS評分5～22分；⑦頸動脈脈粥樣硬化斑塊超聲診斷標(biāo)準為[11]：局部內(nèi)-中膜厚度(IMT)>1.5 mm，或>鄰近IMT 1.5倍為動脈粥樣硬化斑塊，并存在軟斑/混合斑塊；⑧病人或其直系親屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準 ①年齡<45歲；②短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及腦出血；③管腔狹窄>70%；④已證實有腦腫瘤、腦寄生蟲病、代謝障礙，風(fēng)濕性心臟病及其他心臟病合并心房顫動所致腦栓塞者；⑤凝血功能明顯異常，或纖維蛋白原<1.5 g；⑥對本觀察使用的藥物過敏者。

1.4 治療方法 兩組病人均給予常規(guī)治療，包括抗血小板聚集、腦保護劑、自由基清除劑；控制血壓、血糖、腦水腫及維持水電解質(zhì)平衡等對癥支持。對照組加辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn))40 mg，晚睡前服。觀察組在對照組用藥基礎(chǔ)上加用杜蛭丸(吉林敖東延邊藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))5 g，每日2次，連續(xù)服用24周。

1.5 觀察指標(biāo) 頸動脈粥樣硬化斑塊總面積(TPA)：雙側(cè)頸動脈內(nèi)各個獨立斑塊的面積之和[12-14 ]，Crouse積分：雙側(cè)頸動脈內(nèi)各個獨立斑塊的厚度之和[15 ]，由兩名超聲專業(yè)醫(yī)師判定。測定兩組治療前及治療24周后血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及血清C反應(yīng)蛋白(CRP)變化。兩組治療12周、24周后mRS評分改變；定期復(fù)查血、尿、便常規(guī)，凝血系列、肝腎功能、心肌酶譜及心電圖等。記錄用藥期間發(fā)生的不良事件、發(fā)生時間、嚴重程度、與本次治療是否有關(guān)、是否需要采取措施及結(jié)局等。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 治療過程中，對照組有2例脫失，觀察組有4例脫失。最終對照組71例、觀察組69例完成研究設(shè)計，所收集數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計學(xué)分析。

2.2 兩組治療前后頸動脈粥樣硬化TPA及Crouse積分比較 治療12周后兩組頸動脈粥樣硬化TPA及Crouse積分均有降低，但組內(nèi)、組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療24周后，兩組頸動脈粥樣硬化TPA及Crouse積分均降低，且觀察組低于對照組，兩組組內(nèi)(與治療前、治療12周后)比較及組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后頸動脈粥樣硬化TPA及Crouse積分比較(±s)

2.3 兩組治療前后血脂及CRP比較 兩組治療前、治療24周后血清TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平增高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，組間比較觀察組TC、TG、LDL-C水平均較對照組降低，HDL-C水平增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清CRP均明顯降低，且觀察組治療后CRP降低更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前、治療24周后血脂及CRP變化比較(±s)

2.4 兩組治療前、治療12周、治療24周mRS評分比較 兩組治療12周、24周后mRS評分均降低，且觀察組治療后CRP降低更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后mRS評分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 用藥期間觀察組有3例出現(xiàn)輕度惡心，1例出現(xiàn)胃脹，1例出現(xiàn)惡心伴胃脹，3例出現(xiàn)肌酸激酶(CK)稍增高；對照組出現(xiàn)1例胃部不適，7例CK稍增高，隨時間延長，兩組病人消化道不適癥狀均消失，CK未做特殊處理，且未再明顯升高。對照組有2例再次發(fā)生腦梗死，1例發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)。

3 討 論

近年來，盡管對腦梗死的治療取得了日新月異的進步，如在急性期開展靜脈溶栓和各種血管內(nèi)治療，但很顯然治療缺血性卒中最好的方法仍然是預(yù)防，這是因為能滿足早期有效治療條件和從早期有效治療中獲益的腦梗死病人數(shù)并不能令人滿意，文獻報道僅有3%～5%就診病人滿足重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治療條件；靜脈溶栓早期癥狀改善者僅占1/2[16]；血管介入治療，血管完全再通率不到1/3[17]，且增加腦出血風(fēng)險等?？箘用}粥樣硬化治療，同樣也貴在早期的干預(yù)和預(yù)防，因為動脈血管從血管內(nèi)皮受損到形成粥樣硬化斑塊是一個動態(tài)的病理過程[18]。目前，普遍認為頸動脈粥樣硬化與腦梗死密切相關(guān)，相對于血管狹窄，斑塊不穩(wěn)定性可能是更危險的卒中發(fā)病因素[19-23]，因此，在強調(diào)卒中早期治療重要性的同時，關(guān)注動脈粥樣硬化 特別是“罪犯斑塊”即易損斑塊[18]的穩(wěn)定或消除亦尤為重要。TPA對血管事件的發(fā)生有更強的預(yù)測能力和敏感性[11]。

本研究選擇TPA和Crouse積分評價中成藥杜蛭丸對動脈粥樣硬化斑塊是否有逆轉(zhuǎn)和穩(wěn)定作用，杜蛭丸由杜仲(制)、巴戟天、淫羊藿、黃芪、當(dāng)歸、水蛭、赤芍、益母草、地黃、白薇、石菖蒲、伸筋草組方而成，具有補肝腎益氣補血活血作用，其能發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，可能與杜仲(制)、巴戟天、淫羊藿、黃芪[9]等提高機體抗氧化能力、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、減少自由基損傷有關(guān)，亦可能與白薇、伸筋草的抗炎作用有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，杜蛭丸聯(lián)合辛伐他汀可有效消除或穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊，在連續(xù)治療12周時逐漸出現(xiàn)動脈粥樣硬化TPA的縮小及Crouse積分的減少，但連續(xù)治療24周后，兩組動脈粥樣硬化TPA的縮小及Crouse積分的減少才出現(xiàn)明顯差異(P<0.05)，且杜蛭丸組優(yōu)于對照組，說明杜蛭丸具有一定的抗動脈粥樣硬化作用，且其作用是漸進性的。杜蛭丸對血脂也有一定影響，可能與石菖蒲和伸筋草具有降脂作用有關(guān)，但杜蛭丸是否通過改善血脂代謝途徑而實現(xiàn)抗動脈粥樣硬化作用，還有待臨床進一步研究。杜蛭丸聯(lián)合辛伐他汀可以明顯降低血清CRP水平，炎癥反應(yīng)參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展進程，并與缺血性卒中密切相關(guān)， CRP作為一種急性時相炎癥蛋白，其血漿濃度與動脈粥樣硬化損傷程度呈正相關(guān)，并可增加缺血性卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險[24-27]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療12周和24周后，mRS評分均優(yōu)于對照組，說明杜蛭丸不僅可用于腦梗死的急性期治療，對腦梗死恢復(fù)期病人神經(jīng)功能同樣有改善作用?？赡艿臋C制與一些藥物組分具有抑制缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)元凋亡和促進神經(jīng)元再生作用有關(guān)[9，28]。但關(guān)于杜蛭丸的抗動脈粥樣硬化作用和對腦梗死急性期和恢復(fù)期治療的確切作用機制尚未完全明確，亦少見文獻報道，還需進一步深入研究。

在觀察期間觀察組未見缺血事件發(fā)生，而對照組有3例發(fā)生缺血事件，因觀察時間較短，無法說明其具有預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)作用，還需進一步觀察其遠期效果。本研究未發(fā)現(xiàn)杜蛭丸有嚴重的藥物不良作用，僅少數(shù)病人出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，未影響進一步治療，耐受性好，值得用于頸動脈粥樣硬化合并腦梗死的急性期和恢復(fù)期治療中。