吳立昊，廖禮君

心房顫動(dòng)是一種以快速、無序心房電活動(dòng)為特征的室上性快速性心律失常[1]，是老年人最常見的心律失常，隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，已成為老年人的常見病。根據(jù)研究顯示，非瓣膜性心房顫動(dòng)占心房顫動(dòng)的65%以上，且老年非瓣膜性心房顫動(dòng)病人多存在出血傾向疾病或血栓，其中缺血性腦卒中是非瓣膜性心房顫動(dòng)引發(fā)的主要栓塞性事件[2-3]。對(duì)于冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)的老年病人治療，其主要目標(biāo)是緩解癥狀、保護(hù)心功能以及預(yù)防栓塞，包括心室率與節(jié)律控制及抗栓治療，始終貫穿于冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)治療的始終[4]，口服抗凝藥是目前預(yù)防心房顫動(dòng)血栓栓塞并發(fā)癥最有效的方法，其中華法林是標(biāo)準(zhǔn)首選的抗凝藥物。本研究給予老年穩(wěn)定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)病人不同程度的華法林抗凝治療，觀察其對(duì)臨床療效及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2018年3月深圳市光明新區(qū)中心醫(yī)院收治的86例老年穩(wěn)定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病史、心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、負(fù)荷試驗(yàn)、冠狀動(dòng)脈CT、冠狀動(dòng)脈造影等均符合《高齡老年冠心病診治中國(guó)專家共識(shí)》中穩(wěn)定型冠心病和《老年人非瓣膜性房顫診治中國(guó)專家建議(2016)》標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；②年齡≥65歲；③出血風(fēng)險(xiǎn)≥3分，卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥1分；④病人及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①風(fēng)濕性心臟病、心臟瓣膜病或瓣膜置換術(shù)后者；②血液系統(tǒng)疾病者；③半年內(nèi)有顱內(nèi)出血、腦出血、消化道出血或短暫性腦缺血發(fā)作者；④嚴(yán)重肝、腎功能損傷、惡性腫瘤；⑤華法林禁忌證者；⑥依從性差或不能堅(jiān)持隨訪者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，共納入86例符合標(biāo)準(zhǔn)的老年穩(wěn)定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)病人。根據(jù)隨機(jī)雙盲法分為低強(qiáng)度組及中強(qiáng)度組，每組43例。 兩組年齡、性別、病程、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)疾病、腦卒中風(fēng)險(xiǎn)(CHA2DS2-VASc)評(píng)分、出血風(fēng)險(xiǎn)(HAS-BLED)評(píng)分等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

1.2 研究方法 所有病人用藥前測(cè)定凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)基礎(chǔ)值，中強(qiáng)度組給予華法林(華法林鈉片，商品名華法令；規(guī)格：2.5 mg；批號(hào)：6020031KA；齊魯制藥有限公司生產(chǎn))中等強(qiáng)度抗凝治療，起始劑量為口服2.5 mg，1次/日，服藥后3 d監(jiān)測(cè)INR，根據(jù)INR給予劑量調(diào)整，若INR>2.0則在3～5 d內(nèi)每日增加0.5～1.0 mg給藥劑量，若INR>3.0則減少原來劑量1/3，將INR維持在2.1～3.0。低強(qiáng)度組給予華法林低等強(qiáng)度治療，起始劑量為2.0 mg口服，1次/日，若INR<1.6則增加原來劑量的1/3，將INR控制在1.6～2.0范圍內(nèi)。當(dāng)INR值達(dá)到預(yù)定值后長(zhǎng)期穩(wěn)定應(yīng)用該劑量，每個(gè)月抽血1次檢測(cè)INR值、凝血酶原時(shí)間(PT)。每組治療方案穩(wěn)定后每3個(gè)月隨訪1次，共觀察2年。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪 觀察兩組各項(xiàng)終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)間及發(fā)生率，其中主要終點(diǎn)事件指缺血性腦卒中、體循環(huán)栓塞；次要終點(diǎn)指非致命性心肌梗死、全因死亡聯(lián)合終點(diǎn)；安全性終點(diǎn)指致命性出血、嚴(yán)重出血和強(qiáng)度出血。并記錄兩組血常規(guī)、肝功能、便隱血、凝血、血管彩超結(jié)果和不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)事件比較 兩組在治療后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月時(shí)主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)事件比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)事件比較 單位：例(%)

2.2 兩組安全性終點(diǎn)事件比較 兩組病人均未出現(xiàn)致命性出血發(fā)生，嚴(yán)重出血、強(qiáng)度出血發(fā)生率相近(P>0.05)，但中強(qiáng)度組出血事件總發(fā)生率高于低強(qiáng)度組(P<0.05)。詳見表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 低強(qiáng)度組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.95%，中強(qiáng)度組為34.88%，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 兩組病人安全性終點(diǎn)事件比較 單位： 例(%)

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.4 兩組PT、INR改變情況比較 INR達(dá)標(biāo)后1個(gè)月復(fù)查凝血功能，兩組PT均有所延長(zhǎng)，且中強(qiáng)度組PT高于低強(qiáng)度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組PT、INR改變情況比較(±s)

3 討 論

心房顫動(dòng)是一種常見的心律失常，冠心病是心房顫動(dòng)的重要病因，我國(guó)冠心病病人心房顫動(dòng)發(fā)生率是非冠心病病人的3～4倍[7-8]，且65歲以上老年人心房顫動(dòng)發(fā)生率為7.2%，超過65歲的老年病人發(fā)生率也逐年增高[9]。心房顫動(dòng)的最嚴(yán)重并發(fā)癥是血管栓塞，在心房顫動(dòng)病人中，腦栓塞發(fā)生率可達(dá)12.1%[10]。缺血性腦卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞等并發(fā)癥是心房顫動(dòng)致死、致殘的首要風(fēng)險(xiǎn)來源，在臨床上需要進(jìn)行積極有效的抗凝治療，老年病人合并穩(wěn)定型心臟病和非瓣膜性心房顫動(dòng)時(shí)，應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用華法林進(jìn)行治療。但不同劑量的華法林對(duì)老年病人影響不同，如何在給予有效抗凝治療的同時(shí)減少并發(fā)癥發(fā)生，成為目前針對(duì)老年病人新的治療策略選擇。

華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及維生素K環(huán)氧化物相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用，同時(shí)還可通過抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素C和S的羧化途徑而具有促凝血作用[11-12]，多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，華法林能降低61%的非瓣膜性心房顫動(dòng)病人血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。華法林有效性和安全性與華法林抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，PT能反映凝血酶原抑制程度。本研究中，INR達(dá)標(biāo)后1個(gè)月復(fù)查凝血功能，兩組PT均有所延長(zhǎng)，且中強(qiáng)度組PT高于低強(qiáng)度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示老年穩(wěn)定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)病人采用中強(qiáng)度華法林治療出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)較高。但兩組病人在安全性終點(diǎn)事件中均未出現(xiàn)致命性出血發(fā)生，且在嚴(yán)重出血、強(qiáng)度出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但中強(qiáng)度組出血事件總發(fā)生率高于低強(qiáng)度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，也提示低強(qiáng)度華法林抗凝治療安全性更高。

根據(jù)以往研究顯示，華法林最佳抗凝強(qiáng)度為INR 2.0～3.0，在這個(gè)范圍內(nèi)出血性和血栓栓塞危險(xiǎn)性最低，但在本研究結(jié)果中卻是INR在1.6～2.0時(shí)出血傾向最低和安全性較高，這與老年人年齡增大、華法林清除減低以及合并其他疾病有關(guān)[15]。目前少有研究對(duì)不同年齡段穩(wěn)定型心臟病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)抗凝治療的療效和安全性進(jìn)行研究，在以后的研究中會(huì)擴(kuò)大研究樣本量和范圍，研究不同年齡段、不同抗凝治療口服藥物對(duì)穩(wěn)定型心臟病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)的療效和安全性。華法林的應(yīng)用有多種不良反應(yīng)，包括出血性不良反應(yīng)和皮膚壞死、骨質(zhì)疏松、血管鈣化等非出血性不良反應(yīng)，本研究中兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況低強(qiáng)度組為13.95%，中強(qiáng)度組為34.88%，低強(qiáng)度組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，也顯示INR在1.6～2.0范圍內(nèi)的華法林低強(qiáng)度治療不良反應(yīng)發(fā)生情況少。

在老年穩(wěn)定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)病人的治療中，華法林低強(qiáng)度與中強(qiáng)度抗凝治療比較，預(yù)防主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)事件相似，但安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，出血傾向低，故建議老年穩(wěn)定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動(dòng)病人在華法林抗凝治療中INR控制在1.6～2.0。