陳婕妤， 周怡瑤， 趙蕾， 李西華， 錢甜

杜氏肌營養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy，DMD)是一種最常見的致死性的X連鎖隱性遺傳性肌肉變性疾病，在男性新生兒中的發(fā)病率約為1/3 500[1-2]。我國每年有400～500例DMD男嬰出生，累計患者7～8萬人，是世界上DMD患病人數(shù)最多的國家之一[3]。DMD患者會發(fā)生進行性肌肉損傷和退化，導(dǎo)致肌肉無力、相關(guān)的運動延遲、失去行走能力、呼吸障礙和心肌病[2]。患者通常3～5歲時出現(xiàn)運動遲緩、站立困難等癥狀，10～12歲時需輪椅出行，20～30歲通常因呼吸衰竭和心力衰竭死亡[2,4]。

目前缺乏針對該疾病有效的治療手段，糖皮質(zhì)激素是能夠減緩DMD患者肌力和運動功能衰退的唯一藥物，因此糖皮質(zhì)激素是目前DMD最基本的治療方法[5]。國內(nèi)外的DMD專家管理共識推薦潑尼松0.75 mg/(kg·d)或地夫可特0.9 mg/(kg·d)[2,6-7]。而糖皮質(zhì)激素治療會產(chǎn)生一定的副作用，除了導(dǎo)致患兒人體成分改變和超重肥胖的發(fā)生外，還會造成患兒骨代謝障礙[8]。由于上述原因，部分患者家屬拒絕激素治療。而疾病本身所造成的運動能力減退、膳食能量限制帶來的微量元素及礦物質(zhì)的攝入不足同樣會導(dǎo)致患者鈣及維生素D的缺乏從而影響骨健康。因此本研究對DMD患者進行骨密度等相關(guān)骨代謝指標的比較，探究激素使用對DMD患者生長發(fā)育情況及骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性橫斷面研究，研究對象為2018年1月至2019年12月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)肌病門診的DMD患兒，且經(jīng)過基因檢測或肌肉活檢明確診斷，其中完成DEXA骨密度檢查患兒109例。排除未進行常規(guī)身體測量的患兒10例，余下99例DMD患兒入選本次回顧性研究。激素治療組使用潑尼松起始劑量為0.75 mg/(kg·d)或地夫可特0.9 mg/(kg·d)，之后常規(guī)按照體質(zhì)量增加劑量，同時一旦開始服用激素就給予患兒經(jīng)口維生素D3400 IU/d和元素鈣400 mg/d的膳食補充劑。

本研究納入的患兒需經(jīng)過基因檢測明確DMD基因有明確突變或改變，如基因報告不能診斷，但臨床檢查及肌肉活檢中抗萎縮蛋白信息同樣支持診斷DMD的患兒也納入本研究[7]。明確診斷但未完成DEXA骨密度檢查和不能配合完成相關(guān)人體學(xué)測量的患兒將被排出。

1.2 人體學(xué)相關(guān)收集數(shù)據(jù) 入選患兒以骨密度檢查日期作為記錄日，收集內(nèi)容包括基礎(chǔ)病史在內(nèi)的診斷年齡、記錄日的體格檢查及藥物使用情況等。身體測量包括身高、體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。其中電子秤測量患兒重量(kg)精確到0.1 kg。不能獨立站立患兒記錄其臥位身高，精確到0.1 cm。計算BMI精確到0.1 kg/m2。上述體格檢查結(jié)果通過營康膳食軟件，按WHO生長曲線表[9]獲得患兒年齡別身高的百分位Z評分、年齡別BMI的Z評分。

1.3 骨代謝相關(guān)檢查 使用雙能X線吸收測定法(dualenergy X-ray absorptiometry，DEXA)檢測全身骨密度(Lunar-DPX-NT,GE Medical Systems)。運用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法分析患者血清25-(OH)維生素D水平。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 99例患兒均為男性；年齡2.8～12.8歲，平均年齡(7.2±2.1)歲；診斷年齡為0.1～11.0歲，平均(5.2±2.5)歲；激素治療52例，平均激素使用時間為12.0(IQR 3.9，16.7)個月，未用激素47例。91例(91.9%)患兒可獨走或扶走，8例(8.1%)喪失行走能力。DMD患兒人體測量情況見表1。

表1 DMD患兒人體測量情況

表1可見，未用激素患兒年齡、診斷年齡小于激素治療的患兒，體質(zhì)量和身高低于激素治療患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。按WHO生長曲線[9]，兩組患兒的年齡別身高Z值和年齡別BMI的Z值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 骨代謝情況 本研究使用雙能X線吸收法檢查全身骨密度所得Z值評分診斷骨質(zhì)疏松癥，Z值<-2.5標準差為骨質(zhì)疏松癥，Z值為-1.0～-2.5標準差為低骨量，Z>-1.0標準差為骨密度正常[10]。無論是否使用激素，DMD患兒骨密度值均較正常兒童低。患兒骨代謝情況結(jié)果顯示激素治療患兒發(fā)生骨質(zhì)疏松比例高于未用激素者。其中37例患兒進一步檢測了血清25-(OH)-D值，兩組患兒血清25-(OH)-D值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。激素治療組患兒的激素使用時長和骨密度的相關(guān)性分析見圖1。激素治療組患兒的激素使用時長和骨密度之間無明顯的相關(guān)關(guān)系(r=0.184，P=0.191)。

表2 DMD患兒的骨密度及血清25-(OH)-D情況

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)治療的進展和多學(xué)科合作的開展，DMD患者壽命可延長至30多歲。營養(yǎng)支持是DMD多學(xué)科治療中的重要環(huán)節(jié)，幫助DMD患者提高生存質(zhì)量的個性化營養(yǎng)優(yōu)化管理尤為重要。目前認為，長期每日服用糖皮質(zhì)激素能明顯延緩患者病情進展[3]。激素使用對骨健康可能造成一定的副作用，是造成患兒骨質(zhì)疏松、身材矮小甚至骨折的原因之一[11]，這也對相應(yīng)的營養(yǎng)干預(yù)提出了新要求。

圖1 激素治療組患兒的激素使用時間與骨密度Z值的相關(guān)性分析

本研究的人體學(xué)測量結(jié)果顯示，激素治療患兒的年齡別身高Z評分更差，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。無論是否使用激素，兩組患兒的身高均較同齡健康兒童明顯落后。DMD身高較矮可能是由于患者肌力、運動功能衰退、關(guān)節(jié)攣縮和脊柱側(cè)彎等多方面共同作用所造成的，且在使用激素之前已經(jīng)開始落后，同時使用激素會加重身高落后這一情況。2018年美國DMD診斷及管理指南[2]也顯示線性生長受損在DMD患者中常見，糖皮質(zhì)激素治療會使其進一步惡化。重組人生長激素在DMD人群中的安全性和有效性研究仍較缺乏。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，重組人生長激素短期內(nèi)對身高生長速度有好處；但對一些DMD患兒有副作用，如顱內(nèi)高壓、葡萄糖耐受不良和脊柱側(cè)彎的進展加快等[12]。此外，有研究顯示DMD患者身高過高反而可能對其肌肉功能有害[13-14]。因此目前不建議DMD患者常規(guī)使用重組人生長激素治療。

在體質(zhì)量方面，本研究顯示激素治療組比未用激素組患兒體質(zhì)量較大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。考慮到年齡及身高的差異，我們進一步比較了BMI，結(jié)果顯示激素治療組與未用激素組無明顯差異，同時和正常兒童的BMI接近。由于DMD患兒體成分的改變，基于正常兒童人群建立的BMI等標準生長曲線可能不能很好地評估DMD患兒的生長及營養(yǎng)情況[2]。Saure等[15]研究顯示BMI的Z評分低估了患者脂肪組織的量，且糖皮質(zhì)激素的種類與身體組成或代謝紊亂沒有相關(guān)性，行走與否對患者的基礎(chǔ)代謝無顯著差異。除了BMI外，脂肪質(zhì)量的百分比是一個更好評估DMD患兒測量方法，目前可以使用各種工具來測量身體成分，如雙能X射線法和MRI，這類檢測方法結(jié)果準確，但并不適合日常實踐[5]。生物電阻抗法是一種非侵入性、廉價的技術(shù)，可以作為DMD患者的一種床邊身體成分監(jiān)測方法[16]。因此即便BMI在評估DMD患者生長及營養(yǎng)情況時存在一定缺陷，目前大部分的臨床中心仍通過簡單易得的BMI來判斷患者營養(yǎng)狀況確定營養(yǎng)方案，目前研究顯示BMI的Z評分在兩次來訪之間增加了>0.5，或BMI為>第85百分位，則采用更嚴格的體質(zhì)量管理策略[2,5]。

DMD患者的骨代謝研究顯示，長期使用激素治療和年齡的增長會導(dǎo)致DMD患兒骨質(zhì)疏松與脊柱骨折的風(fēng)險增加，同時骨折造成的臥床會加速疾病的發(fā)展，從而影響患兒的生活質(zhì)量[17]。在長期使用口服激素治療的原發(fā)性腎病綜合征的兒童中，同樣能夠觀察到同樣結(jié)果，相比不使用激素的患兒，口服激素組患兒激素使用1年后骨密度明顯下降[18]。糖皮質(zhì)激素治療初始3個月內(nèi)骨折風(fēng)險迅速升高，6個月達到高峰；治療6個月以上，骨折風(fēng)險出現(xiàn)下降[19]。因此本研究將激素使用初期的患兒一并納入激素治療組。結(jié)果顯示激素治療組和未用激素組患兒在骨密度的Z評分的分布情況上未見明顯差異，但是激素治療組患兒的骨質(zhì)疏松(即骨密度Z≤-2)的比例是未用激素組患兒的兩倍。我們認為骨密度的Z評分的分布情況上未見明顯差異的原因可能存在兩方面的原因，一方面是由于本研究中激素治療組的患兒會常規(guī)給與維生素D3600 IU/d和元素鈣500 mg/d的膳食補充。由此我們認為對于DMD患者進行飲食指導(dǎo)外常規(guī)補充維生素D3及鈣劑能一定程度改善患兒的骨密度值。另一方面的原因是部分患兒在使用激素前就可能存在骨代謝方面的問題。近年的相關(guān)研究也顯示，DMD兒童在開始糖皮質(zhì)激素治療之前就可能存在較低的血清25-羥基維生素D水平和較差的骨骼健康情況[20]。

在血清25-羥基維生素D水平方面，激素治療組略高于未用激素的患兒，但均低于30 μg/L，處于維生素D不足水平[2,21]。有研究顯示，無論是否使用糖皮質(zhì)激素治療，DMD患者均會出現(xiàn)骨周轉(zhuǎn)率增加，血清25-羥基維生素D水平降低[22]。而本研究中使用激素的患兒的血清25-羥基維生素D水平高于未用激素患兒，考慮可能是激素治療組患兒常規(guī)補充維生素D3600 IU/d，而未用激素的患兒未給予常規(guī)性補充所致。因此我們認為無論是否使用激素，充足的鈣及維生素D3攝入能夠一定程度地改善DMD患者的骨密度值和血清25-羥基維生素D水平。同時對于激素治療者，本中心常規(guī)給與的維生素D3400 IU/d和元素鈣400 mg/d的膳食補充劑結(jié)合飲食可能仍舊不足，《2017年美國風(fēng)濕協(xié)會的糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥防治指南》[23]中指出對于正在行糖皮質(zhì)激素治療的4～17歲兒童和青少年，建議攝入鈣劑1 000 mg/d、維生素D 600 IU/d。9～18歲的DMD患兒鈣的推薦攝入量可達1 300 mg/d[20]。

本研究進一步分析了激素治療組患兒的激素使用時間與骨密度之間的關(guān)系，結(jié)果顯示兩者之間沒有明確的正相關(guān)型。Bianchi等[24]的研究也得出了類似結(jié)論，發(fā)現(xiàn)椎骨的骨密度與累積激素使用量間呈負相關(guān)。雙能X線吸收法測量評估是一種新興的針對骨代謝障礙高危人群骨骼健康狀況評估方法，一項兒童驗證研究表，該技術(shù)用于中重度脊椎骨折評估與脊柱X線攝片相比敏感度更高，特異度相似，所接受的射線暴露只有一半[25]。DMD指南也指出目前兒童骨骼健康監(jiān)測和診斷不再僅關(guān)注骨密度，骨密度僅作為一種輔助手段，它的價值在于識別早期骨質(zhì)疏松的跡象[26]。高危兒童骨質(zhì)疏松癥的診斷現(xiàn)在依賴于表現(xiàn)為椎體骨折的明顯骨質(zhì)疏松，而骨密度的Z評分高于-2標準差并不排除骨質(zhì)疏松癥的診斷[27]。雖然骨密度的Z評分不再是骨質(zhì)疏松的首選，但仍然有助于確定單個個體的整體骨骼健康軌跡，從而指導(dǎo)和決定各階段隨訪脊柱側(cè)位片的頻率[26]。

本研究記錄激素治療組患兒的激素使用時間較短，多數(shù)在24個月以內(nèi)。本研究尚缺乏DMD患兒長期使用糖皮質(zhì)激素骨代謝隨訪資料，同時未能追蹤記錄患兒骨折等更重要的骨健康指標。在之后的研究中，我們將進行更為詳盡的膳食調(diào)查，進行患者的體成分測量，建立完善的患兒營養(yǎng)干預(yù)、跟蹤和隨訪機制，進一步研究適合DMD患者的營養(yǎng)攝入及微量元素礦物質(zhì)的補充，為DMD患者制定更為完善的營養(yǎng)支持計劃。