王娟， 劉亞麗

過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)是一種以小血管炎為主要病理改變的全身性血管炎綜合征。主要癥狀是特征性皮疹、非損傷性關(guān)節(jié)炎、腹痛、便血及血尿、蛋白尿等[1]。病變常累及皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道、腎臟等多個器官組織[2]，少見肺出血、睪丸炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等。HSP最嚴重的并發(fā)癥是腎臟受累即紫癜性腎炎，研究發(fā)現(xiàn)40%～50%HSP患兒會發(fā)生腎臟受累癥狀。影響HSP病程和預后的決定因素是腎臟受累的程度及轉(zhuǎn)歸。通過隊列研究比較患兒在不同治療及腎外癥狀時腎損率，了解不同方案是否能有效預防HSP腎損傷。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有病例均來自河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科腎臟病區(qū)和河南省兒童醫(yī)院腎臟風濕病區(qū)，為2014年1年至2015年1月初發(fā)或復發(fā)的HSP患兒1 010例,按治療方案分為兩組。方案一731例，其中男396例，女335例，男女比例1.18∶1；平均年齡(7.54±2.64)歲；平均病程(7.82±3.92)d。方案二279例，其中男169例，女110例，男女比例1.53∶1；平均年齡(7.00±2.21)歲；平均病程(7.36±3.91)d。冬春兩季發(fā)病率為65.74%(664/1 010)，故發(fā)病以冬春季為主。兩組患兒在性別、年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《諸福棠實用兒科學》第7版中HSP的診斷標準[3]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《實用中醫(yī)兒科學》中HSP的中醫(yī)辨證標準[4]。

1.2.3 病情程度 由積分而定，<5分為輕型，≥5分為重型。

1.2.4 腹痛分級 以腹痛較輕，持續(xù)半天，可自行緩解，無嘔血、便血為輕；腹痛稍重，≤2 d，一般治療可緩解，不伴嘔血、便血之一為中度；腹痛較重，持續(xù)時間長，超過2 d，激素可緩解，伴嘔血或(和)便血之一為重。

1.3 納入標準 (1)符合診斷標準且無腎損傷,病程≤2周；(2)年齡2～16歲；(3)患兒家屬知情同意,且本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，并上報相關(guān)部門備案。

1.4 排除標準 (1)丹參制劑、舒血寧、肝素等所用藥物過敏者；(2)治療前用過肝素及雷公藤制劑；(3)合并心血管、肝腎或血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病。

1.5 研究方法 1 010例HSP患兒依據(jù)病情積分分為輕型、重型，分別予兩種方案階梯治療：方案一：輕型中藥辨證+丹參制劑+肝素，重型加激素，必要時加TW制劑；方案二：輕型維生素C片+鈣劑+舒血寧，重型加激素，住院治療5～10 d；繼續(xù)門診治療7周，方案一中藥辨證治療，方案二維生素C片+碳酸鈣D3顆粒；總治療8周。停藥后隨訪4周，共12周。通過隊列研究比較不同腹痛程度、治療時腎損率。

1.5.1 方案一 中藥辨證：以生地、牡丹皮、穿山龍、白鮮皮、地膚子、海風藤、忍冬藤、當歸、甘草為基礎(chǔ)方。根據(jù)臨床癥狀隨癥加減。丹參川芎嗪(貴州拜特制藥有限公司)0.2 mL/(kg·d)；低分子肝素鈣針(海南通用同盟藥業(yè)公司)100 IU/(kg·d)，療程7～10 d。

1.5.2 方案二 維生素C(天津藥業(yè)集團新鄭股份有限公司)1～2 g/d，療程7～10 d；10%葡萄糖酸鈣(國藥集團榮生制藥有限公司)0.5～1 mL/(kg·d)，療程3～5 d；舒血寧(黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司)0.3～0.5 mL/(kg·d)，療程5～7 d。

1.6 觀察指標 治療前、第2、4周查血尿常規(guī)、肝腎功能、24 h尿蛋白定量，第6、8、12周查血、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量。

1.7 腎損判定標準 參照中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組2000年珠海會議制定診斷紫癜性腎炎的標準，在HSP 6個月內(nèi)出現(xiàn)血尿或(及)蛋白尿。血尿：肉眼血尿或鏡下血尿紅細胞≥5個/HP；蛋白尿：1周內(nèi)3次尿常規(guī)蛋白陽性或24 h尿蛋白定量>150 mg。

1.8 腎損程度標準 暫定24 h尿蛋白定量≤30 mg/kg，或(和)紅細胞≥5個/HP且≤+為輕，24 h尿蛋白定量31～49 mg/kg或(和)紅細胞≥++為中，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或(和)紅細胞≥+++為重。

2 結(jié)果

2.1 腎損率評價 方案一腎損率為13.82%(101/731)，方案二18.64%(52/279)；兩個方案的腎損率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 腎損傷程度 方案一治療后輕+中度腎損率為90.1%(91/101)，高于方案二76.9%(40/52)，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.193,P=0.028)，方案一腎損傷程度較輕。

2.3 腎損傷時間 研究中出現(xiàn)腎損傷153例，<2周9例(5.9%)，2周至1個月52例(34.0%)，>1～2個月60例(39.2%)，>2～3個月32例(20.9%)，主要集中在2周至2個月112例(73.2%)。方案一腎臟受累時間(52.48±31.44)d，方案二為(40.39±27.18)d，差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.371，P=0.018)。

2.4 不同腹痛程度出現(xiàn)腎損傷情況 1 010例HSP患兒伴腹痛462例，3個月內(nèi)出現(xiàn)腎損傷87例(18.83%)，中、重型腹痛出現(xiàn)腎損傷率高于輕型，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.332，33.538，P<0.05)，具體見表1。

表1 不同腹痛程度出現(xiàn)腎損傷情況[n(%)]

2.5 不同臨床分型出現(xiàn)腎損傷情況 腹型和混合型出現(xiàn)腎損傷率高于皮膚型，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=5.836，4.502，P<0.05)，具體見表2。

表2 不同臨床分型腎損傷情況[n(%)]

3 討論

HSP屬于中醫(yī)學的“肌衄”“葡萄疫”“紫癜風”“紫斑”等范疇。多為內(nèi)有伏熱兼外感時邪，小兒形體稚嫩，腠理不密，風熱邪毒浸淫腠理，犯于營血，燔爍營陰，或素體陰虛，血分伏熱，復感風邪，與血熱相搏，壅熱成毒，使脈絡(luò)受損，血溢脈外，發(fā)為紫癜[5]。分為血熱妄行、風熱傷絡(luò)、陰虛火旺、氣不攝血等證型。治療以養(yǎng)陰清熱、化瘀止血為則。

西醫(yī)認為HSP的病因及發(fā)病機制尚不明確，可能與感染、疫苗接種、食物和藥物及遺傳等有關(guān)，發(fā)病機制以IgA介導體液免疫異常為主，主要是IgA1沉積小血管壁而致的自身炎癥反應(yīng)和組織損傷，特別是IgA1糖基化異常及IgA1分子清除障礙所致的腎損傷，可能與感染后免疫異常、體液和細胞免疫紊亂、炎癥介質(zhì)及細胞因子作用、凝血與纖溶機制紊亂及易感基因等有關(guān)[6]，感染是常見的誘因，主要病原包括細菌(多為溶血性鏈球菌、幽門螺桿菌、結(jié)核桿菌、沙門菌)、病毒(柯薩奇病毒、EB病毒、腺病毒等)、支原體/衣原體、真菌及疫苗等。研究發(fā)現(xiàn)鏈球菌、幽門螺旋桿菌及肺炎支原體在HSP中感染率較高[7]，可使原有病情更復雜，在一定程度上降低治療效果，提高并發(fā)癥發(fā)生率[8]。因此，在臨床遇到有明確上呼吸道感染誘因的HSP患兒，可常規(guī)行肺炎支原體檢測及抗“O”等，特別是有明顯消化道癥狀時，要注意HP感染的可能性，盡早明確病原，合理用藥，減少復發(fā)。本研究由于樣本量大，兩個中心同時進行，僅在入院時有感染征象病例行常規(guī)病原學檢測，后期治療及門診隨訪中未對病原學做詳細篩查及相應(yīng)治療，期待下一步以此為切入點進行詳細、前瞻性的隨機對照研究。

腎臟損傷是影響HSP預后的重要因素，主要為短暫或持續(xù)血尿(鏡下或肉眼)和(或)蛋白尿。因患兒年齡、實驗室檢查方法、診斷標準及隨訪時間等，目前臨床報道腎損率不一，以尿常規(guī)異常為標準的腎損率為30%～60%[9]，以尿微量蛋白異常為準則為80.43%[10]。目前研究表明多在30%～50%的患兒累及腎臟[3]，兩方案治療后腎損率均低于文獻報道，表明兩方案均能降低HSP腎損傷發(fā)生率，而方案一腎損率更低，提示其預防腎損傷有效，兩種方案治療后腎損率有差異，但無統(tǒng)計學意義，可能與方案二納入病例數(shù)少、依從性差有關(guān)。在減輕腎損傷程度方面，方案一則更優(yōu)。研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒出現(xiàn)腎損傷的概率與病程有關(guān)，85%出現(xiàn)在起病4周內(nèi)，9l%在6周內(nèi)，97%在6個月內(nèi)[2]。在3個月觀察周期內(nèi)，腎損傷主要出現(xiàn)在2周至2個月，且方案一腎損傷出現(xiàn)時間較晚，可能與病情基礎(chǔ)、綜合治療、使用TW制劑等有關(guān)。腎損傷概率與HSP早期腎外癥狀有關(guān)，特別是消化系統(tǒng)癥狀。目前唯一公認和腎損傷相關(guān)的臨床危險因素是嚴重的消化道癥狀，最常見就是腹痛，腹痛程度越嚴重，腎損傷率越高。腹型和混合型HSP發(fā)生腎損傷率較高，提示我們在臨床工作中更應(yīng)重視腹痛HSP患兒，結(jié)合病情、癥狀特點及早干預治療。對早期伴較多腎外表現(xiàn)的HSP患兒，特別是嚴重的消化道癥狀，應(yīng)在起病3～6月內(nèi)反復多次密切動態(tài)觀察尿常規(guī)及尿微量蛋白，時刻警惕腎損傷的發(fā)生。

近年來，隨著HSP發(fā)病率的升高，腎臟損傷亦不斷增加，尤其是紫癜反復新出、胃腸道出血、反復感染或過敏原持續(xù)刺激等伴隨癥狀或誘因的存在，更使出現(xiàn)腎損傷或腎炎比率上升，而腎臟的貯備能力強大，在早期炎癥反應(yīng)和免疫損傷階段，腎臟損傷常常難以發(fā)現(xiàn)，以致錯過最佳治療期，然而目前對HSP的治療多為抗炎、抗凝、抗過敏及免疫抑制劑等，能明確預防腎損傷的藥物很少，研究證實在HSP病程中使用肝素能較好預防腎損傷，小劑量低分子肝素效果可能更佳，而對激素預防紫癜腎損傷一直存在質(zhì)疑，多數(shù)認為激素對HSP消化道及關(guān)節(jié)癥狀療效肯定，但對皮疹程度、反復則無明顯效果。西醫(yī)認為HSP單純皮疹不需要治療只需動態(tài)觀察，但臨床工作中，HSP較易復發(fā)，有研究表明病情反復與病理性蛋白尿及食物不耐受相關(guān)[11]。中醫(yī)辨證用藥在HSP治療及保護腎臟方面有明顯優(yōu)勢，特別是一些中成藥、針劑的出現(xiàn)，如丹參類、川芎嗪、舒血寧、槐杞黃顆粒等，在一定程度上減少了腎損傷的發(fā)生。中醫(yī)藥辨證治療以疏風清熱、涼血解毒、活血化瘀、益氣健脾為主，結(jié)合體質(zhì)特點，在改善臨床癥狀，縮短病程，減少復發(fā)及副作用上有明顯優(yōu)勢，且配合中藥熏洗、艾灸、熱奄包等外治法簡便易行，無創(chuàng)傷和痛苦，順應(yīng)性好，在臨床中取得較好療效。