王朕華 張 珂 王 悅 井佳雨 張 艷 劉 梁

(河南省人民醫(yī)院婦科，鄭州 450003)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)14%發(fā)生于絕經(jīng)前，其中5%～30%發(fā)生在42歲前[1，2]。罹患子宮內(nèi)膜癌者若無(wú)生育要求，均需要行全子宮切除術(shù)，年輕有生育要求的患者治療比較棘手。2013年1月～2018年10月，我們對(duì)34例年齡<42歲早期高分化子宮內(nèi)膜癌或復(fù)雜性不典型增生(complex atypical hyperplasia，CAH)行保留生育功能的治療(河南省人民醫(yī)院25例，許昌市人民醫(yī)院9例，均統(tǒng)一診治流程)，包括病變內(nèi)膜宮腔鏡切除聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)及其他藥物，并嚴(yán)格隨訪，進(jìn)行回顧性分析，探討其有效性和安全性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組34例，年齡22～42歲，平均30.5歲。25例未生育，其中11例不孕。月經(jīng)不規(guī)則22例，子宮內(nèi)膜回聲不均3例，宮腔高回聲9例。均行盆腔MRI、全腹CT、陰道超聲、宮腔鏡檢查，診斷早期高分化子宮內(nèi)膜癌16例，局限于黏膜，無(wú)明顯肌層侵犯；子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生18例。肥胖21例(BMI 30～35)，糖尿病9例，高血壓6例，多囊卵巢綜合征(PCOS)7例。

病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<42歲；②有生育要求；③宮腔鏡檢查+分段診刮病理類型為復(fù)雜性不典型增生或子宮內(nèi)膜樣腺癌G1級(jí)；④MRI提示病灶局限在子宮內(nèi)膜；⑤無(wú)藥物治療或妊娠禁忌證；⑥經(jīng)充分溝通，患者明白保留生育功能治療方法并非子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

1.2 治療和隨訪方法

全身麻醉，使用奧林巴斯宮腔電切鏡，宮腔灌流液為氯化鈉注射液，膨?qū)m壓力100～120 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，電切環(huán)能量280 W。術(shù)中僅切除可視病變部分，且切除深度不能太深，盡可能保留周圍正常內(nèi)膜組織。根據(jù)患者意愿決定是否術(shù)中放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(曼月樂(lè))。術(shù)后每隔28天注射戈舍瑞林3.75 mg，共3次。未放置曼月樂(lè)的15例術(shù)后口服來(lái)曲唑2.5 mg每天一次。

所有患者每隔3個(gè)月復(fù)查陰道超聲(了解子宮內(nèi)膜厚度，是否有子宮外病變)和宮腔鏡診刮術(shù)(病理檢查了解子宮內(nèi)膜對(duì)治療的反應(yīng)，放置曼月樂(lè)者診刮前先取出，診刮后再置入)。效果評(píng)價(jià)[3]：完全反應(yīng)(complete response，CR)，治療后子宮內(nèi)膜完全退縮，間質(zhì)蛻膜樣變，未見任何子宮內(nèi)膜增生或癌；部分反應(yīng)(partial response，PR)，子宮內(nèi)膜病變降低級(jí)別，或子宮內(nèi)膜不完全退化，或不規(guī)則增殖期子宮內(nèi)膜；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，治療后子宮內(nèi)膜無(wú)變化；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，子宮內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)新的癌變、肌層浸潤(rùn)和子宮外病變，子宮內(nèi)膜不典型增生患者轉(zhuǎn)變?yōu)樽訉m內(nèi)膜癌；疾病復(fù)發(fā)，完全反應(yīng)后再次出現(xiàn)治療以前的病變。后續(xù)處理[4]：子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或子宮內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定持續(xù)6～12個(gè)月、進(jìn)展或復(fù)發(fā)，均行子宮+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)；若腫瘤侵犯深肌層、淋巴血管間隙浸潤(rùn)(lymphovascular space invasion,LVSI)(+)、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性，加行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)；對(duì)于卵巢外觀正常，無(wú)乳腺/卵巢癌或Lynch家族史者，推薦切除雙側(cè)輸卵管，保留雙側(cè)卵巢。放置曼月樂(lè)者完全反應(yīng)后6個(gè)月取出，口服來(lái)曲唑者完全反應(yīng)1個(gè)月停藥。完全反應(yīng)6個(gè)月后讓患者自然受孕或輔助受孕，盡快完成生育。完成生育后每3個(gè)月復(fù)查陰道超聲和宮腔鏡，并行內(nèi)膜活檢，或手術(shù)切除子宮(對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者強(qiáng)烈建議切除子宮，必要時(shí)雙附件切除、盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù))。

2 結(jié)果

行宮腔鏡+GnRHa+曼月樂(lè)治療19例，宮腔鏡+GnRHa+來(lái)曲唑治療15例。平均隨訪34.6月(9～68個(gè)月)。術(shù)后每隔3個(gè)月行陰道超聲和宮腔鏡診刮，療效見表1，CR時(shí)間見表2。CR率術(shù)后3個(gè)月58.8%(20/34)，6個(gè)月70.6%(24/34)，9個(gè)月85.3%(29/34)，12個(gè)月94.1%(32/34)。2例PD均為子宮內(nèi)膜癌。完全反應(yīng)的子宮內(nèi)膜癌和復(fù)雜性不典型增生各有1例于宮腔鏡術(shù)后6個(gè)月、9個(gè)月復(fù)發(fā)。2例復(fù)發(fā)和2例SD均行子宮切除術(shù)。隨訪期間11例獲得12次妊娠。其中1例復(fù)雜性不典型增生行宮腔鏡+GnRHa+來(lái)曲唑治療，術(shù)后3月CR，術(shù)后8個(gè)月自然受孕，足月剖宮產(chǎn)發(fā)現(xiàn)卵巢惡性腫瘤(高級(jí)別漿液性癌)腹腔廣泛種植轉(zhuǎn)移，剖宮產(chǎn)的同時(shí)行卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，左側(cè)盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性。其余11次妊娠：9次正常分娩，1次胚胎停育流產(chǎn)，1次早產(chǎn)。完成生育的5例內(nèi)膜癌均于產(chǎn)后3個(gè)月行子宮或子宮雙附件切除術(shù)。其他病人都在嚴(yán)格隨訪中。

表1 34例EC或CAH保留子宮治療的療效

表2 32例完全反應(yīng)(CR)的時(shí)間

3 討論

子宮內(nèi)膜癌的治療主要是子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)，隨著結(jié)婚和生育年齡的延遲，很多年輕的子宮內(nèi)膜癌患者尚未生育或尚有生育要求，給子宮內(nèi)膜癌的治療提出更高的要求——保留生育功能。在生育年齡發(fā)生的內(nèi)膜癌一般是高分化和早期，基本都是Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌(雌激素和孕激素受體陽(yáng)性)[5]，為保留生育功能的治療提供了理論基礎(chǔ)。子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生是子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，約30%的患者在5年內(nèi)會(huì)發(fā)展成癌[6]。美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)(national comprehensive cancer network，NCCN)[7]、歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)保留生育功能工作組[8]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)[9]及中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)[10]，分別對(duì)子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療制定了相關(guān)的指南。目前對(duì)于子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療已達(dá)成共識(shí)，但對(duì)于如何最大限度地保留生育能力、增加完全緩解率、降低復(fù)發(fā)率仍存在很多爭(zhēng)議。

早在1959年Kistner利用孕激素治療子宮內(nèi)膜重度不典型增生和早期子宮內(nèi)膜癌，并獲得治療及妊娠的成功，之后對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌(局限于黏膜，無(wú)明顯肌層侵犯)和復(fù)雜性不典型增生采用高效孕激素、口服避孕藥、他莫昔芬和來(lái)曲唑等藥物進(jìn)行保留生育功能的治療，均獲得一定的效果。Tock等[1]回顧性分析1999年1月～2016年12月18例年齡<41歲要求保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生，在宮腔鏡下切除子宮內(nèi)膜病變后應(yīng)用GnRHa 3個(gè)周期，中位隨訪40.7月，12例(66.7%)完全緩解(其中3例復(fù)發(fā))，6例(33.3%)疾病穩(wěn)定；8例懷孕14次。Zhou等[11]回顧性分析2012年1月～2016年4月北京協(xié)和醫(yī)院29例年齡<45歲要求保留生育功能的早期高分化子宮內(nèi)膜癌(17例)和子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生(12例)，GnRHa聯(lián)合曼月樂(lè)18例，GnRHa聯(lián)合來(lái)曲唑11例，每3個(gè)月行宮腔鏡檢查+診刮，中位隨訪18.7月(5.6～54.9月)，15例(88.2%)子宮內(nèi)膜癌和12例(100%)復(fù)雜性不典型增生獲得CR，2組CR時(shí)間相似。隨著對(duì)GnRH和GnRH受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路研究的深入，更特異性的GnRHa藥物的研制，GnRHa很可能成為治療子宮內(nèi)膜癌的重要藥物。來(lái)曲唑是一種芳香化酶抑制劑。芳香化酶是雌激素合成的限速酶，抑制芳香化酶功能可以抑制雌激素的產(chǎn)生，從而達(dá)到治療子宮不典型增生和早期子宮內(nèi)膜癌的目的。大劑量口服孕激素通過(guò)拮抗和抑制雌激素的作用而抑制內(nèi)膜生長(zhǎng)，使病變內(nèi)膜發(fā)生萎縮，同時(shí)，孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜的抗腫瘤作用還體現(xiàn)在使子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化、抑制內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂等方面，達(dá)到治療子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜不典型增生的目的。但大劑量口服孕激素副作用相對(duì)較大，依從性較差。曼月樂(lè)在宮腔局部持續(xù)釋放大劑量孕激素直接作用于病變組織，取得良好效果，并且避免大劑量口服孕激素的副作用。

本研究34例均行宮腔鏡病灶切除+GnRHa 3個(gè)周期，聯(lián)合曼月樂(lè)19例，來(lái)曲唑15例(至完全緩解1個(gè)月后停服)。術(shù)后3個(gè)月完全緩解率58.8%(20/34)，術(shù)后12個(gè)月達(dá)到94.1%(32/34)，效果良好。11例獲得12次妊娠，其中10次正常分娩，1次胚胎停育流產(chǎn)，1次早產(chǎn)，安全有效。宮腔鏡病灶切除術(shù)對(duì)生育影響最嚴(yán)重并發(fā)癥是宮腔粘連和子宮內(nèi)膜重度損傷，要求術(shù)者具備豐富的宮腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，隨診宮腔鏡診刮前要有目的性，針對(duì)可疑病變內(nèi)膜組織，僅切除可視病變部分，且切除深度不能太深，盡可能保留周圍正常內(nèi)膜組織。本組一例41歲早期子宮內(nèi)膜癌，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查宮腔鏡左側(cè)宮角粘連，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查宮腔鏡左側(cè)宮角粗大肌性粘連，右側(cè)宮角變淺。當(dāng)然，宮腔粘連也可能與患者的年齡和激素水平等有關(guān)。另外，本組一例足月剖宮產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢高級(jí)別漿液性癌，腹腔廣泛種植轉(zhuǎn)移合并左側(cè)盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性，給臨床醫(yī)生敲響警鐘：早期子宮內(nèi)膜癌也有合并其他婦科惡性腫瘤的可能。早期子宮內(nèi)膜癌也有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的可能，我科1例局限于子宮黏膜層的中分化內(nèi)膜癌，分期手術(shù)后40天出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。所以在早期高分化內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療前，應(yīng)詳細(xì)告知風(fēng)險(xiǎn)。Tock等[1]在保留生育功能治療前行腹腔鏡探查子宮、附件，了解腹腔沖洗液和子宮外是否異常。

本研究結(jié)果顯示，宮腔鏡病灶切除+GnRHa聯(lián)合曼月樂(lè)或來(lái)曲唑治療要求保留生育功能的早期高分化內(nèi)膜癌和復(fù)雜性不典型增生是安全、有效和可行的，但例數(shù)較少，隨訪時(shí)間尚短，需待積累更多病例并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。