曹 兵， 丁 奇， 劉春江， 甄 誠(chéng)， 劉熙鵬， 張秀峰， 王鵬飛

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院， 河北 張家口 075000)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)是由于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔引起的一系列臨床綜合征，死亡率約為32%～67%，嚴(yán)重危及患者生命健康[1]。研究發(fā)現(xiàn)[2]aSAH患者的病情與神經(jīng)功能缺陷、致殘率和死亡率密切相關(guān)，預(yù)后嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。因此需要尋找能夠預(yù)測(cè)aSAH患者預(yù)后的指標(biāo)并分析其影響因素，以便盡早制定合理的治療方案，進(jìn)行干預(yù)，從而改善患者預(yù)后。目前，臨床上應(yīng)用WFNS分級(jí)、Hunt-Hess分級(jí)和Fisher分級(jí)等評(píng)價(jià)aSAH患者預(yù)后，但方法較繁瑣，不能滿足臨床需求。研究發(fā)現(xiàn)[3]患者發(fā)生腦出血后炎癥因子被激活，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，影響患者的預(yù)后。乙酰肝素酶(HPA)是一種β-葡萄糖醛酸酶，能夠特異性地降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜中的硫酸肝素糖蛋白多糖，可參與多種炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成及細(xì)胞遷移和分化[4]；白介素6(IL-6)是趨化因子家族的細(xì)胞因子之一，主要由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞分泌，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，并在腦組織損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用[5]。本文通過(guò)分析血清HPA和IL-6對(duì)aSAH患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值及影響因素，為臨床診治提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2015年6月至2019年6月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科診治的219例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者作為研究對(duì)象，其中年齡(60.08±13.07)歲，女性86例，男性133例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分制定《中國(guó)蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2015》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)頭顱CT證實(shí)為蛛網(wǎng)膜下腔出血；經(jīng)CT動(dòng)脈造影(CTA)和數(shù)字減影血管造影(DSA)明確為單發(fā)動(dòng)脈瘤破裂出血；發(fā)病至入院時(shí)間<8h。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲者；入院24h內(nèi)死亡者；急性顱腦損失者；伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙者；伴有免疫力低下、腫瘤和血液疾病者；復(fù)發(fā)的aSAH者；伴有心肺功能障礙者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，且研究對(duì)象或家屬均知情同意。

1.2方法:收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、既往病史等基本資料，同時(shí)采用問(wèn)卷調(diào)查的方法對(duì)患者或其家屬進(jìn)行相關(guān)問(wèn)題的調(diào)查。根據(jù)患者出院或死亡時(shí)格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評(píng)分將患者分為預(yù)后不良組(GOS：1～3分，85例)和預(yù)后良好組(GOS：4～5分，134例)；患者入院后立即采集靜脈血2～3mL，以3000r/min速度離心10min，吸取上清液，放置-20℃?zhèn)溆茫瑱z測(cè)血清HPA、IL-6和hs-CRP的水平。應(yīng)用Elisa法檢測(cè)HPA和IL-6，免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP，所有指標(biāo)均按照相應(yīng)試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1研究對(duì)象基本資料:兩組患者性別分布、糖尿病和飲酒史比較，差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年齡、高血壓、吸煙史、GCS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象基本資料

2.2兩組血清HPA、IL-6和hs-CRP水平比較:預(yù)后不良組患者血清HPA、IL-6和hs-CRP水平高于預(yù)后良好組患者，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清HPA IL-6和hs-CRP水平比較

2.3血清HPA、IL-6和hs-CRP水平對(duì)aSAH患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值:HPA、IL-6和hs-CRP的AUC經(jīng)DeLong檢驗(yàn)顯示,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.785,P=0.005；Z=1.999，P=0.044)。ROC曲線結(jié)果顯示，血清HPA和IL-6對(duì)aSAH患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于hs-CRP，見(jiàn)表3、圖1。

圖1 血清HPA IL-6和hs-CRP預(yù)測(cè)aSAH患者預(yù)后的ROC曲線

表3 血清HPA IL-6和hs-CRP水平對(duì)aSAH患者預(yù)后評(píng)估

2.4aSAH患者預(yù)后多因素分析:根據(jù)aSAH患者預(yù)后(預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0)作為因變量將年齡≥65歲、高血壓、吸煙史、GCS評(píng)分<12分、HPA≥3.91ng/mL、IL-6≥47.34pg/mL和hs-CRP≥7.87mg/L作為自變量納入多因素非條件logistics回歸分析，結(jié)果顯示年齡≥65、高血壓、GCS評(píng)分<12分、HPA≥3.91ng/mL、IL-6≥47.34pg/mL和hs-CRP≥7.87mg/L是aSAH患者預(yù)后的影響因素，見(jiàn)表4。

表4 aSAH患者預(yù)后的多因素分析

3 討 論

aSAH是一種高致殘率和高死亡率的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重威脅患者身心健康。當(dāng)動(dòng)脈瘤發(fā)生破裂時(shí)，血液迅速進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，引起顱壓快速上升、腦血流灌注發(fā)生下降和短暫性腦缺血，在顱內(nèi)短暫性腦缺血和紅細(xì)胞裂解物的刺激下，機(jī)體的炎癥反應(yīng)通路被激活，釋放大量的炎性介質(zhì)，最終導(dǎo)致血腦屏障被破壞、腦水腫形成，致使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

hs-CRP是一種由肝臟產(chǎn)生的急性時(shí)相炎癥反應(yīng)蛋白，常用作為炎癥性疾病的評(píng)價(jià)指標(biāo)。研究表明[7]hs-CRP與腦出血和腦損傷等疾病密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組血清hs-CRP水平高于預(yù)后良好組，說(shuō)明hs-CRP參與aSAH患者發(fā)病過(guò)程?？赡苁怯捎赼SAH患者血腫周?chē)M織出現(xiàn)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，刺激炎性細(xì)胞因子表達(dá)，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞大量釋放hs-CRP，加重病情，而且hs-CRP水平升高能造成血小板釋放及凝集功能的異常，影響止血和凝血過(guò)程，進(jìn)一步導(dǎo)致出血量加重，影響患者預(yù)后。HAP是一種能降解硫酸乙酰肝素的內(nèi)源性糖苷酶，參與機(jī)體的多種病理生理過(guò)程，如炎癥反應(yīng)和腫瘤轉(zhuǎn)移等[8]。正常情況下HAP的表達(dá)受限，但在病病理狀態(tài)下，HAP的表達(dá)明顯上升。HAP具有蛋白非酶解活性的促凝功能，從而在凝血和血管形成過(guò)程發(fā)揮重要的作用。但和腦出血的部位無(wú)關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組血清HAP水平高于預(yù)后良好組，說(shuō)明HAP參與aSAH患者病理生理過(guò)程。這可能是由于aSAH發(fā)病初期腦出血周?chē)难髁棵黠@下降、血管堵塞、顱內(nèi)壓急劇升高，造成腦細(xì)胞水腫和腦組織缺血缺氧，機(jī)體需要促進(jìn)腦血管新生，緩解腦缺血；HAP通過(guò)降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促使血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而緩解腦缺血缺氧的狀態(tài)[9]。另外，當(dāng)腦出血量越多時(shí)，腦血腫周?chē)难髁肯陆稻驮矫黠@，腦缺血缺氧就越嚴(yán)重，從而造成血清HAP水平顯著上升。IL-6是一種分子量為26kD的多效性炎性細(xì)胞因子，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)[10]機(jī)體血清IL-6水平升高，可通過(guò)單核細(xì)胞誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化到炎癥損傷部位，釋放大量炎性因子，促使炎癥瀑布形成，加重炎癥損傷，影響神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，加重腦組織損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組血清IL-6水平高于預(yù)后良好組，進(jìn)一步提示IL-6參與aSAH患者病理生理過(guò)程。可能是由于aSAH發(fā)病后，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生并釋放大量的IL-6，同時(shí)外周血中的白細(xì)胞數(shù)量也大幅度增加，而白細(xì)胞又能分泌出大量的IL-6，導(dǎo)致血清IL-6水平顯著上升[11]。另外，IL-6在刺激顱內(nèi)血管痙攣過(guò)程發(fā)揮重要的作用，可造成血管阻力增加、血流速度降低，從而加重腦缺血和出血；而且IL-6可以誘導(dǎo)炎性因子向神經(jīng)組織轉(zhuǎn)移，損傷血管內(nèi)皮和神經(jīng)細(xì)胞，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性物質(zhì)失去平衡，造成大量細(xì)胞因子被釋放，血液不能正常凝固，從而發(fā)生出血，加重病情，影響患者的預(yù)后[12]。

經(jīng)ROC曲線分析，血清HAP、IL-6和hs-CRP可以作為評(píng)價(jià)aSAH患者預(yù)后的指標(biāo)，但是HAP、IL-6曲線下面積明顯性高于hs-CRP(P<0.05)，而且兩者約登指數(shù)高于hs-CRP，提示HAP、IL-6的臨床價(jià)值優(yōu)于hs-CRP。經(jīng)多因素logistics回歸分析顯示：年齡≥65歲、高血壓、GCS評(píng)分<12分和HPA≥3.91 ng/mL、IL-6≥47.34 pg/mL和hs-CRP≥7.87 mg/L是aSAH患者預(yù)后的影響因素，進(jìn)一步提示血清HAP、IL-6和hs-CRP水平與aSAH患者病理生理過(guò)程密切相關(guān)。

綜上所述，血清HPA、IL-6和hs-CRP參與aSAH患者病理生理過(guò)程，可作為預(yù)測(cè)aSAH患者預(yù)后的評(píng)價(jià)值指標(biāo)，但是HPA、IL-6預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于hs-CRP。但由于本研觀察樣本量較少，而且為單中心研究，存在一定的局限性，尚需日后加大樣本量進(jìn)行多中心研究，探討血清HAP和IL-6對(duì)aSAH患者預(yù)后的價(jià)值及具體作用機(jī)制。