張曄瓊，呂 樸，矯毓娟，崔 蕾，張偉赫，焦勁松，劉尊敬，彭丹濤

（中日友好醫(yī)院，神經(jīng)科，北京 100029）

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD） 是一組主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，水通道蛋白-4 （aquaporin-4，AQP-4） 抗體是診斷NMOSD 的特異性抗體，約80%的NMOSD患者血清AQP-4 抗體陽性[1]。NMOSD 首次發(fā)病年齡中位數(shù)約為40 歲，以青壯年居多[2]，發(fā)病年齡≥50 歲為晚發(fā)型NMOSD（late-onset NMOSD，LONMOSD）[3]，75 歲以上首次發(fā)病者稱為超晚發(fā)型NMOSD（very late-onset NMOSD，VLONMOSD）[4]。大多數(shù)NMOSD 呈復(fù)發(fā)-緩解病程。與多發(fā)性硬化癥患者相比，NMOSD 急性發(fā)作、復(fù)發(fā)更為嚴(yán)重，癥狀在數(shù)天內(nèi)迅速惡化到最低點(diǎn)，隨后在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)不同程度的恢復(fù)，大多數(shù)殘留神經(jīng)功能缺損。因此，早期、有效的治療對于減少功能殘疾至關(guān)重要。

血漿置換（plasma exchange，PE）能快速清除循環(huán)中的抗體、免疫復(fù)合物、炎性因子等，被證明是治療NMOSD 有效且較為安全的治療方法[5～7]。美國血液透析會（American Society for Apheresis，ASFA） 推薦PE 可作為急性NMOSD 發(fā)作的二線治療，也可作為單獨(dú)治療方法或與其他治療方式聯(lián)合使用（1 級證據(jù)，B 級推薦）[8]。PE 在VLONMOSD 人群中應(yīng)用的安全性尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？紤]到PE 的有創(chuàng)性及＞75 歲患者的特殊性（共病多、有創(chuàng)操作耐受性差），我們的研究通過分析3例VLONMOSD 患者共4 次發(fā)作應(yīng)用PE 治療的數(shù)據(jù)，探討PE 在VLONMOSD 中應(yīng)用的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年11月～2019年11月于中日友好醫(yī)院神經(jīng)科收治的3 例VLONMOSD 患者，符合2015年國際NMO 診斷小組修訂的NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料

收集并記錄患者的性別、年齡、 首次發(fā)病年齡、復(fù)發(fā)年齡、既往史、神經(jīng)功能（包括顱神經(jīng)受累表現(xiàn)、感覺障礙、肌力、腱反射、病理征、括約肌功能等）、實(shí)驗室檢查（包括血常規(guī)、生化、凝血、甲狀腺功能、甲狀腺抗體、抗核抗體譜、抗中心粒細(xì)胞胞漿抗體、腫瘤標(biāo)志物、AQP-4 抗體等）、治療經(jīng)過和療效。

1.2.2 治療方法

PE 作為首選治療或靜脈注射甲潑尼松龍（introvenous methylprednisolone，IVMP） 無效后的補(bǔ)救治療。治療方式為雙重濾過血漿置換（double filtration plasmapheresis，DFPP）。2 次置換間隔＞48h，每療程共3～5 次置換。根據(jù)每個患者的性別、身高、體重和血細(xì)胞比容水平計算交換的血漿量。血漿置換量為1～2 個血漿容量。置換液為等量新鮮冰凍血漿，DFPP 過程中補(bǔ)充與廢棄液等量的為5%人血白蛋白、復(fù)方氯化鈉溶液。在每次治療前使用異丙嗪預(yù)防過敏，應(yīng)用肝素作為抗凝劑。置換過程中觀察患者心率、血壓、脈搏、呼吸、皮膚等變化，置換后監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)水平和白蛋白/球蛋白濃度，并觀察臨床癥狀。

1.2.3 臨床療效判斷

治療觀察指標(biāo)為患者神經(jīng)功能及擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（expanded disability status scale，EDSS）。神經(jīng)功能包括視力、運(yùn)動、感覺及括約肌功能。在基線、復(fù)發(fā)（發(fā)作）、PE 之前、出院時、出院后1 個月、出院后3 個月分別進(jìn)行EDSS 評分。EDSS 評分：0表示沒有神經(jīng)系統(tǒng)損害；1.0～3.5，行走不受限制；4.0～7.0，行動不便；7.5～9.5，不能行走；10.0，死于NMOSD。治療效果分級為顯著改善、中度改善、輕度改善、無改善。顯著改善定義為癥狀完全緩解或復(fù)發(fā)后恢復(fù)至基線水平； 中度改善為主要癥狀改善但未完全緩解，日常生活功能無損害；輕度緩解為癥狀或視力有一定改善，日常生活功能仍有缺陷；無改善定義為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或功能無改善。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

3 例患者中2 例女性、1 例男性； 首次發(fā)病年齡76～78 歲，行PE 時患者年齡76～82 歲、 平均78.3 歲。3 例共有5 次急性發(fā)作，4 次發(fā)作應(yīng)用PE治療，其中3 次為橫貫性脊髓炎（transverse myelitis，TM），1 次為視神經(jīng)炎 （optic neuritis，ON），TM脊髓受累長度均超過3 個椎體節(jié)段。例1 首次發(fā)病形式為TM，影像學(xué)示頸7-胸8 椎體相應(yīng)節(jié)段異常信號，入院EDSS 評分6.5 分，予靜脈注射免疫球蛋白（introvenous immunogloblin，IVIG）治療后癥狀顯著改善，出院3 個月EDSS 評3 分。例1首次發(fā)病4年后TM 復(fù)發(fā)，入院EDSS 7 分，影像學(xué)示胸1-胸5 平面脊髓內(nèi)異常信號，行PE 5 次，出院后予嗎替麥考酚酯口服；第3 次TM 復(fù)發(fā)，入院EDSS 6 分，頸髓核磁示頸4-頸6 平面髓內(nèi)異常信號，予PE 5 次并調(diào)整嗎替麥考酚酯劑量。例2 為單側(cè)ON 首次發(fā)作，入院EDSS 評3 分，IVMP治療無效后予PE 補(bǔ)救治療3 次。例3 為TM 首次發(fā)作，入院EDSS 為8 分，脊髓核磁示頸段+胸段脊髓長節(jié)段異常信號，予IVMP 無效后行PE 補(bǔ)救治療共5 次。3 例患者臨床特點(diǎn)見表1。

表1 3 例VLONMOSD 患者臨床特點(diǎn)

圖1 4 次發(fā)作不同時間點(diǎn)EDSS

2.2 治療效果分析

例1 的2 次TM 復(fù)發(fā)均采取PE 單獨(dú)治療，例2 的ON 發(fā)作和例3 的1 次TM 發(fā)作均為首次，IVMP 無效后給予PE 挽救治療。4 次發(fā)作行PE總計18 次，平均4.5 例次。3 次TM 發(fā)作經(jīng)治療后癥狀改善。例1 第2 次TM 復(fù)發(fā)PE 啟動時間為復(fù)發(fā)后30d 內(nèi)，治療后癥狀顯著改善，出院3 個月后EDSS 恢復(fù)至基線，EDSS 減少3 分；第1 次TM 復(fù)發(fā)PE 啟動時間為復(fù)發(fā)后2 周內(nèi)，癥狀輕度改善，出院3 個月后EDSS 減少1 分； 例3 TM 發(fā)作1次，IVMP 治療無效，于發(fā)作2 周內(nèi)啟動PE 治療，癥狀輕度改善，出院3 個月后EDSS 減少0.5 分。例2 視神經(jīng)炎發(fā)作，治療后出院，3 個月后視力無明顯改善。不同時間點(diǎn)EDSS 評分見圖1。

2.3 安全性分析

PE 治療18 例次，均為DFFP，發(fā)生不良反應(yīng)3 例次，總并發(fā)癥發(fā)生率16.7%。例1 出現(xiàn)2 次血壓一過性下降，1 次治療前血壓120/60mmHg 左右，PE 治療2h 后（治療接近完成）發(fā)生血壓下降，最低70/30mmHg，患者畏寒，體溫正常，予琥珀酰明膠補(bǔ)液治療后血壓回升至110/50mmHg，癥狀緩解；另一次治療前血壓160/80mmHg 左右，治療后1h 降至110～120/60～70mmHg，患者無不適，血壓逐漸恢復(fù)至基線狀態(tài)。例2 PE 前血小板計數(shù)167×109/L，2 次PE 后血小板減少至38×109/L，患者未發(fā)生出血事件，停用低分子肝素后血小板計數(shù)回升至正常范圍，考慮肝素誘導(dǎo)性血小板減少，第3 次PE 時未應(yīng)用低分子肝素，血小板計數(shù)未減少。上述不良反應(yīng)均為短暫性，均可通過補(bǔ)救性措施糾正，無嚴(yán)重致死性不良反應(yīng)。

3 討論

目前，NMOSD 急性期治療首選IVMP 1g 3～5d[10]。少部分NMOSD 患者在急性發(fā)作期激素治療無效。VLONMOSD 患者因高齡、共患病多，對大劑量激素沖擊耐受性差。通?？蛇x擇IVIG 治療。IVIG 雖較為安全但成本高，且非一線治療，療效不確切。利妥昔單抗近年來被證明可作為NMOSD的一線或補(bǔ)救治療方法[11]，但其在超晚發(fā)型NMOSD 患者中應(yīng)用的安全性證據(jù)不足，并且價格昂貴限制了在臨床中的應(yīng)用。PE 雖為NMOSD 的有效治療方法，但因涉及到有創(chuàng)操作，在75 歲以上起病的高齡NMOSD 患者中應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)不足。我們的研究首次對VLONMOSD 患者PE 治療的有效性及安全性進(jìn)行了回顧性分析。研究結(jié)果顯示，3 例患者4 次發(fā)作行PE 治療后3 次發(fā)作癥狀改善，其中1 次發(fā)作癥狀顯著改善，顯著改善率為25%，總體改善率為25%～75%。2002年Keegan 等首次發(fā)表了PE 治療神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的隨機(jī)對照試驗，其中NMO 亞組顯著改善率為60%[5]。其他研究顯著改善率不盡一致[7，12，13]。這可能與研究時間、 入組患者診斷標(biāo)準(zhǔn)、 樣本量及PE 啟動時間等因素相關(guān)。既往研究中PE 多作為激素治療無效后的補(bǔ)救性治療[14，15]。近期一項前瞻性研究入組了30 例NMOSD 患者，平均年齡32歲，共計128 次發(fā)作，大部分患者僅予PE 治療，小部分患者入院前已接受IVMP，入院后再行PE，總體顯著改善率為73.3%，亞組分析PE 組與IVMP 聯(lián)合PE 組無顯著差異。研究者認(rèn)為PE 可作為NMOSD 的首選治療[16]。在本研究中，例2 TM復(fù)發(fā)后PE 作為首選治療癥狀均有改善，其中1次獲得顯著改善，提示PE 可作為VLONMOSD 患者首選治療方式。

本研究中例3 ON 發(fā)作首選IVMP 無效，PE啟動時間延遲（發(fā)病后45d），補(bǔ)救性PE 治療無明顯效果。3 次癥狀改善的TM，PE 均在發(fā)作后1 個月內(nèi)啟動。提示VLONMOSD 患者應(yīng)盡早開始PE治療。理論上講，盡早開始PE 治療會帶來更大的改善，這可能是由于AQP-4 抗體或其他抗體和炎性細(xì)胞因子的快速清除，從而防止了星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失和興奮性毒性級聯(lián)反應(yīng)。已有研究表明愈早開始PE，NMOSD 預(yù)后愈好[5，13，17]。但目前研究并未明確PE 治療NMOSD 的最佳時間。國內(nèi)一項單中心回顧性研究建議NMOSD 的PE 最佳治療時間窗為30d[13]。而美國的一項多中心回顧性研究表明，30d 內(nèi)早期啟動PE 和30d 后延遲啟動2 組臨床效果無顯著差別[18]。Keegan 等發(fā)現(xiàn)，對于激素?zé)o效的急性復(fù)發(fā)，60d 后開始PE 仍然是獲益的[5]。因此，急性發(fā)作時應(yīng)盡早啟動PE，即使超過30d，對于部分嚴(yán)重發(fā)作、激素?zé)o效的患者仍需考慮PE獲益的可能性。

Bonnan 等總結(jié)NMOSD 患者接受PE 治療發(fā)生輕微不良反應(yīng)比例為24%，1 例84 歲患者因發(fā)生肺栓塞終止治療[19]。提示PE 雖在總體人群中較為安全，但對于超晚發(fā)型患者這一特殊人群仍需謹(jǐn)慎評估治療相關(guān)的不良反應(yīng)及并發(fā)癥風(fēng)險。PE不良反應(yīng)的發(fā)生主要與抗凝劑、 置換液及深靜脈置管等治療本身有關(guān)。本研究結(jié)果顯示PE 治療VLONMOSD 患者較為安全，副反應(yīng)包括一過性血壓下降、肝素相關(guān)性血小板減少，其中1 次低血壓可通過補(bǔ)液糾正，1 次血壓下降可自行恢復(fù)，停用肝素后血小板計數(shù)恢復(fù)正常。不良反應(yīng)輕微且均為短暫性，未發(fā)生導(dǎo)致治療中斷的嚴(yán)重不良反應(yīng)。低血壓是PE 常見的不良反應(yīng)之一，雖然多數(shù)可以經(jīng)過補(bǔ)液糾正，但應(yīng)該引起臨床醫(yī)師足夠重視，特別是高齡、自主神經(jīng)功能障礙、基礎(chǔ)血壓偏低的患者，治療時應(yīng)密切監(jiān)測、及時處理。本研究同時提示PE 時應(yīng)密切監(jiān)測患者血常規(guī)、生化等指標(biāo)，警惕肝素相關(guān)副作用。

綜上所述，PE 可作為VLONMOSD 患者的首選或補(bǔ)救治療措施，并且安全可行。早期啟動PE與神經(jīng)功能改善相關(guān)。本研究的局限性在于我們的研究是一個小樣本的回顧性研究。未來需更大樣本量的多中心、 前瞻性對照性研究進(jìn)一步證實(shí)我們的結(jié)論。但由于NMOSD 是一種罕見疾病，75歲以上起病更是極為少見，因此進(jìn)行PE 治療VLONMOSD 的隨機(jī)對照試驗難度較大。