劉佳儀

【摘 ?要】目的：探討頭孢替唑鈉的合成工藝，探索最佳合成方法。方法：選取7-氨基頭孢（7-ACA）作為原料，將其余1H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2硫酯反應(yīng)，得到中間體7-頭孢烷酸，得到該物質(zhì)后，選取甲磺酸作為催化劑，經(jīng)取代反應(yīng)制得頭孢替唑酸，使頭孢替唑酸與碳酸氫鈉反應(yīng)，制得頭孢替唑鈉化合物。結(jié)果：通過對頭孢替唑鈉合成工藝的研究，實(shí)現(xiàn)了對頭孢替唑鈉合成工藝的優(yōu)化，改進(jìn)后的工藝具有操作簡便等特點(diǎn)。結(jié)論：改進(jìn)后的合成工藝結(jié)語操作簡單、方便的特點(diǎn)，有效降低了成本投入，這種工藝可以廣泛推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】頭孢替唑鈉;合成工藝;研究

經(jīng)過大量的試驗(yàn)證實(shí)，尤其是體外抗菌實(shí)驗(yàn)的研究表明，頭孢替唑鈉對某一類細(xì)菌其抗菌活性非常高，比如革蘭陽性以及陰性菌等，此外，頭孢替唑鈉對某一類細(xì)菌具有非常高的穩(wěn)定性，比如耐藥性金葡萄菌等，而且這種藥物的腎毒性比較低。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在眾多的使用頭孢替唑鈉產(chǎn)品的患者中，只有不超過1%的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，所以頭孢替唑鈉藥物可以在臨床中廣泛使用，目前該藥物已經(jīng)被大量的應(yīng)用患者中，并且舉得了顯著的療效，再加之其不良反應(yīng)十分少見，因此每年市場上對此藥物都有很大的需求。

頭孢替唑鈉是一種西藥類藥物，該藥物主要成份為頭孢菌素類藥物，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的應(yīng)用，以注射液為主。頭孢替唑鈉具有抗菌活性高、交叉耐藥性小、毒副作用小等特點(diǎn)，臨床治療期間主要用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、腹膜炎、創(chuàng)傷性感染等病癥?，F(xiàn)階段而言，頭孢替唑鈉藥物的用量在不斷增加，結(jié)合其生產(chǎn)工藝來看，存在生產(chǎn)成本較高的特點(diǎn)，對此，本文結(jié)合頭孢替唑鈉的合成工藝，對其進(jìn)行改進(jìn)、優(yōu)化，降低其生產(chǎn)成本，推動醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展。

1.合成路線

文獻(xiàn)報(bào)道的方法是以1H-四氮唑乙酸為起始原料，先制得酰氯，制得重要中間體7-氨基-3-（1，3，4-噻二唑-5-基）硫甲基-2-頭孢烯-2-羧酸，再與1H-四氮唑-1-乙酰氯反應(yīng)制得頭孢替唑。

酰氯法會對環(huán)境造成污染、成本較高、收率較低。文獻(xiàn)報(bào)道，四氮唑乙酸、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺和7-氨基頭孢烯酸在二甲亞砜中進(jìn)行反應(yīng)，然后將反應(yīng)中間體同噻二唑硫醇反應(yīng)制得頭孢替唑，頭孢替唑晶體加入碳酸氫鈉水溶液中，室溫?cái)嚢枞芙?，加人活性碳，攪拌脫色，然后鈦棒過濾脫碳，濾液用0.22μm微孔濾膜過濾，攪拌下向?yàn)V液中加入無菌處理的異丙醇和乙醇混合溶液，溶液降溫至0℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣葦嚢栉鼍?小時，再過濾，用無菌異丙醇和乙醇混合溶液洗滌濾餅，減壓干燥4小時。該路線簡單，但收率較低。

將Boc基保護(hù)的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4基）-戊烯酸（1）溶于有機(jī)溶劑中，加入甲基磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)得?；a(chǎn)物10，加人主環(huán)化合物3-羥甲基-7-氨基頭孢菌烷酸（7-HACA），10和7-HACA發(fā)生酰胺化反應(yīng)，再加入氯磺酰異氰酸酯（CSI）對3-位羥甲基的羥基進(jìn)行氨甲酰化反應(yīng)得Boc基保護(hù)的頭孢卡品游離酸，最后加入二異丙胺成鹽得產(chǎn)品。此方法同樣存在收率低，成本高等缺點(diǎn)。

本實(shí)驗(yàn)參照文獻(xiàn)β-氨基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸的合成研究和頭孢替唑鈉的合成工藝研究，以乙酸為溶劑、甲磺酸為催化劑，中間體3與2-巰基-1，3，4-噻二唑反應(yīng)，再與碳酸氫鈉反應(yīng)制得目標(biāo)化合物頭孢替唑鈉。

2.實(shí)驗(yàn)部分

儀器：電功攪拌機(jī)、臺式PH計(jì)、超導(dǎo)核磁共振儀、質(zhì)譜儀、高效液相色譜儀。原料：合成原料、試劑、分析純等。

2.11H-四氮唑乙酸-1，3，4-噻二唑-2-硫酯（2，活性酯）的合成

精確稱取四氮唑乙酸12.93g（0.101mol）、-2-硫酯基-1，3，4-噻二唑11.40g（96.6mmol），稱取后將其置于250ml圓底燒瓶中，置入燒瓶中后，向燒瓶中加入150ml四氫呋喃，然后再采取緩慢加入的方式緩緩加入21.75g（0.105mol）DCC，將其置于水浴下等待其發(fā)生反應(yīng)，待反應(yīng)2h后取出。取出后，除去原溶液中的1，3-二環(huán)己基脲（DCU），之后進(jìn)行溶液的過濾操作，完成溶液過濾操作后，進(jìn)行溶液的減壓濃縮操作，濃縮到一定程度后，向溶液中加入100ml石油醚，給予拌和、攪拌操作;攪拌完成后，進(jìn)行溶液的過濾處理，將過濾后的物質(zhì)進(jìn)行收集，干燥處理，得到黃色粉末狀物質(zhì)，實(shí)驗(yàn)中得到20.79g，其收率為94.4%。

2.27-（1H-四氮唑乙酰氨基）頭孢烷酸（3）的合成

精確稱取21.76g（80mmol）7-ACA，將其置于500ml圓底燒瓶中，放置后在向燒瓶內(nèi)加入300ml氯仿、40ml三乙胺，在水浴條件下，制備活性酯（2），制備反應(yīng)持續(xù)4h。反應(yīng)時間達(dá)到后，取出，向溶液中加入200ml水，分取水層，調(diào)節(jié)溶液中的酸堿度，調(diào)節(jié)溶液為1.4mol/L鹽酸，將溶液中的PH值調(diào)節(jié)到2.0，水浴下攪拌2h。調(diào)節(jié)完成后，進(jìn)行溶液的過濾操作，將過濾物質(zhì)進(jìn)行洗滌，使其呈現(xiàn)中性狀態(tài)，給予過濾物真空干燥處理，得到頭孢烷酸（3）29.03g，收率為95.0%。

2.3頭孢唑酸的合成

精確稱取29.03g（76mmol）中間體（3）頭孢烷酸與10.76g（91mmol）2-巰基-1，3，4-噻二唑，將其置于500ml圓底燒瓶中，置入后，加入250ml乙酸，采用逐滴加入的方法，向燒瓶中加入24.65ml（380mmol）甲磺酸，加入后，使溶液的溫度升高至50℃，持續(xù)反應(yīng)3h。

2.4頭孢替唑鈉（1）的合成

稱取27.72g（63mmol）頭孢替唑酸置于250mL燒瓶中，加人55mL水和5.30g（63mmol）碳酸氫鈉，攪拌溶解后加110mL乙醇，冰浴下攪拌3h。過濾，洗滌，真空干燥得頭孢替唑鈉（1）26.25g，收率90.2%，純度98.5%（HPLC，歸一化法）。

3.討論

首先，注射用水量對頭孢替唑鈉合成收率有一定的影響，當(dāng)其為110mL時，因?yàn)轭^孢替唑并沒有完成的溶解，因此收率并不高，但是當(dāng)注射用水量達(dá)到120mL時，該劑量作為合適，頭孢替唑能夠完全溶解，并且正好變?yōu)轱柡腿芤?，鹽液濃度達(dá)到最大值，所以收率也就達(dá)到了最大值，但是120mL的注射用水量與傳統(tǒng)的合成工藝所需要的用量相比依然是比較低的，從這個角度來說，適當(dāng)降低注射用水量對頭孢替唑鈉合成收率具有一定的積極效果。

其次，結(jié)晶無水乙醇的用量對合成頭孢替唑鈉也有一定的影響，如果將其適當(dāng)?shù)慕档?，即會發(fā)現(xiàn)頭孢替唑鈉合成收率降低，從這一點(diǎn)中可以看出傳統(tǒng)的合成工藝中無水乙醇用量非常合適，其配比比較合理，如果降低其用量，頭孢唑鈉形成的晶體并不能全部析出，所以對頭孢替唑鈉收率會產(chǎn)生比較大的消極影響。

最后，如果將鹽用水的用量適當(dāng)?shù)慕档?，將無水乙醇用量也適當(dāng)?shù)慕档停瑥纳鲜鰧?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中也可以發(fā)現(xiàn)，頭孢替唑鈉收率也會明顯的降低，這主要是因?yàn)辂}液濃度相比較而言比較高，當(dāng)結(jié)晶溶媒用量在一定程度上有所降低時，頭孢替唑晶體無法被完全的析出，所以收益率有所降低。

頭孢替唑鈉是一種常見的抗菌類藥物，其應(yīng)用方式一般為注射用，基于時代的發(fā)展，醫(yī)療水平的提升，醫(yī)療行業(yè)對于該藥物的需求量越來越多。然而結(jié)合該藥物的生產(chǎn)工藝來看，具有生產(chǎn)成本高、生產(chǎn)效率較為低下的特點(diǎn)，對此，進(jìn)行該藥物生產(chǎn)工藝的優(yōu)化亟待進(jìn)行。本文研究過程中，對藥物的合成工藝進(jìn)行了相關(guān)改進(jìn)，從改進(jìn)效果來看，既能夠取得生產(chǎn)效率上的提升，也能夠降低生產(chǎn)成本，這表明，合成工藝的改進(jìn)具有可行性，可以進(jìn)行廣泛推廣應(yīng)用。

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