王本孝 王俊珺 王鵬 劉建魁

動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病所致血管病變的常見病理特征，主要累及腦、腎臟、心臟及外周動(dòng)脈等大血管，故糖尿病導(dǎo)致并發(fā)癥有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、缺血性腦卒中和外周血管疾病等。動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima media thickness，IMT)不斷增加是早期血管病變的表現(xiàn)，進(jìn)而發(fā)展為斑塊的形成。反映全身動(dòng)脈粥樣硬化早期可靠的客觀指標(biāo)是頸動(dòng)脈IMT，臨床上可依據(jù)頸動(dòng)脈IMT情況反映全身大血管病變，及早診斷出大血管病變，以便于早期預(yù)防治療。因此，探討有關(guān)糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化(carotid artery atherosclerosis，CAS)的影響因素，對(duì)于深入了解糖尿病CAS的發(fā)病機(jī)制和預(yù)測(cè)相關(guān)疾病的發(fā)生程度具有現(xiàn)實(shí)意義。二肽基肽酶4(dipeptydil peptidase-4，DPP4)也稱為 T 細(xì)胞抗原 CD26，不僅在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用；在非糖尿病中，DPP4通過其促炎效果導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[1-2]。本研究通過分析2型糖尿病患者DPP4水平與CAS的關(guān)系，探討血清 DPP4水平與糖尿病患者CAS的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象收集2016年6月至2017年6月皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收住的2型糖尿病患者86例(糖尿病組)，其中男48例、女38例，年齡46歲～79歲，平均(62.6±6.9)歲。對(duì)照組為同期住院非糖尿病患者32例，其中男18例、女14例，年齡43歲～78歲，平均(64.6±8.4)歲，性別和年齡與糖尿病組患者相匹配。所有入選的各組均排除感染、自身免疫性疾病、肝腎功能不全、腫瘤、血液病、甲狀腺功能異常，以及可能影響DPP4水平的其他臟器疾病。本研究得到皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法收集各組患者的性別、年齡，個(gè)人史如吸煙、飲酒、高血壓等一般資料。于入院次日清晨空腹采集各組外周靜脈血4 mL，以3000 r /min 離心半徑？離心10 min分離血清置-80℃冰箱保存待檢。

1.2.1血液相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：采用ROCHE7600020型全自動(dòng)生化分析儀對(duì)血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)等生化指標(biāo)，由北京利德曼公司提供檢測(cè)試劑。血清DPP4水平檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)方法，操作步驟按照ELSIA試劑盒說明書嚴(yán)格進(jìn)行。

1.2.2頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)：應(yīng)用美國(guó)Philips的HD I 3000型彩色超聲探測(cè)儀行頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)，探頭頻率為5～12 MHz；頸動(dòng)脈IMT檢測(cè)：頸總動(dòng)脈距離分叉處1.5 cm處測(cè)量血管壁，測(cè)量3次，取其平均值。對(duì)糖尿病組患者依據(jù)超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈IMT程度分為三組：IMT<0.9 mm組 16例，其中男9例、女7例，平均年齡(64.6±9.0)歲；0.9 mm≤IMT <1.3 mm組28例，其中男18例、女10例，平均年齡(65.5±7.6)歲；IMT≥1.3 mm組42例，其中男21例、女21例，平均年齡(65.1士7.1)歲。

比較糖尿病組與對(duì)照組，以及糖尿病組中不同IMT程度患者血清DPP4水平，并對(duì)糖尿病組患者的IMT程度與血清DPP4水平進(jìn)行相關(guān)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS23.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK法。計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。血清DPP4水平與IMT的相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)性分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病組與對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)比較兩組間比較年齡、性別、高血壓、飲酒、吸煙差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較，糖尿病組TC、TG、LDL-C、FPG、HbAlc、hs-CRP、IMT等水平升高，HDL-C水平降低(P<0.05)，具體見表1。

2.2 各組血清DPP4水平比較糖尿病組血清DPP4水平高于對(duì)照組〔(5.194±1.397)mg/L 比(3.690±1.428) mg/L，P<0.05〕。

糖尿病各分組患者中，IMT≥1.3 mm組血清DPP4水平顯著高于IMT<0.9 mm組〔(6.060±1.454)mg/L 比(4.300±1.200)mg/L，q=10.42，P=0.000〕與0.9 mm≤IMT <1.3 mm組〔(6.060±1.454)mg/L 比(5.851±0.608) mg/L，q=14.03，P=0.004〕；0.9 mm≤IMT<1.3 mm組高于IMT<0.9 mm組〔(5.851±0.608)mg/L 比(4.300±1.200)mg/L，q=3.87，P=0.012〕。

2.3 糖尿病組患者血清DPP4水平與頸動(dòng)脈IMT的相關(guān)性分析相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清DPP4水平與頸動(dòng)脈IMT呈正相關(guān)(r=1.242，P< 0.05)。

3 討論

DPP4是一種跨膜糖蛋白，能表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，以可溶形式存在于血液循環(huán)及各種組織液中。DPP4是一種新的炎性因子，主要通過腺苷酸活化蛋白激酶、絲裂原活化蛋白激酶、蛋白酪氨酸激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化子、蛋白激酶B、蛋白激酶C等多種信號(hào)通路發(fā)揮其生物學(xué)作用，與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。DPP4抑制劑抗炎作用的體內(nèi)外研究也表明，DPP4抑制劑可以通過抑制DPP4活性影響T細(xì)胞功能，使T細(xì)胞增殖活化受抑制，減少細(xì)胞因子及炎性標(biāo)記物的表達(dá)[4]。許多前瞻性研究結(jié)果均表明炎性反應(yīng)與高血糖之間的聯(lián)系，目前認(rèn)為慢性亞臨床炎性反應(yīng)參與了高血糖的發(fā)病機(jī)制。DPP4除了其細(xì)胞膜的形式外，也以可溶的形式存在于血漿中。據(jù)Shirakawa等[5]報(bào)道，在飲食喂養(yǎng)導(dǎo)致的糖尿病小鼠的內(nèi)臟脂肪組織中，M1巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量均增加，DPP4抑制劑可以抑制這兩種細(xì)胞遷移到內(nèi)臟脂肪組織和飲食導(dǎo)致的炎性脂肪組織中，這表明DPP4參與了人體組織炎性反應(yīng)的發(fā)展，因?yàn)楦哐顷P(guān)鍵的病理生理改變?cè)谟诼缘退降难仔苑磻?yīng)。Zheng等[6]通過檢測(cè)患者空腹DPP4水平，觀察其是否能夠預(yù)測(cè)高血糖的發(fā)展，以探究慢性低水平炎性反應(yīng)和高血糖的關(guān)系。這項(xiàng)研究結(jié)果表明DPP4活性是健康人高血糖的重要預(yù)測(cè)因素。本研究結(jié)果顯示，糖尿病組患者血清DPP4水平高于對(duì)照組，也表明DPP4在糖尿病形成過程中發(fā)揮重要作用。

表1 糖尿病組與對(duì)照組患者相關(guān)指標(biāo)比較

現(xiàn)有研究表明，炎性反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展密切相關(guān)，炎性反應(yīng)貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化的全過程。DPP4能夠增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和游走能力，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，通過白介素12相關(guān)作用機(jī)制激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞。此外，DPP4能夠增加單核細(xì)胞的抗原呈遞活性和T細(xì)胞增殖。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，DPP4抑制劑能夠阻止小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，它的這一作用可能是通過增加小鼠血液一氧化氮合酶含量、降低血管黏附分子-1水平來發(fā)揮抗炎作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，抑制高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而改善內(nèi)皮動(dòng)能，發(fā)揮抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用[7]。胰高血糖素樣肽-1水平通過改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低血管炎性反應(yīng)等抑制動(dòng)脈粥樣硬化。多項(xiàng)研究表明，DPP4抑制劑通過提高胰高血糖素樣肽-1影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[8-10]。這些研究表明DPP4在血管炎性反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。本研究結(jié)果顯示，IMT≥1.3 mm組血清DPP4水平最高，而IMT<0.9 mm組最低，提示隨著IMT厚度增加血清DPP4水平增高；而且，相關(guān)分析結(jié)果顯示糖尿病組患者血清DPP4水平與IMT成正相關(guān)。上述結(jié)果表明DPP4作為一種炎性因子，可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程。

綜上所述，DPP4可能與糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，DPP4水平與動(dòng)脈粥樣硬化的程度具有相關(guān)性。血清DPP4水平有可能作為反映糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)新的指標(biāo)，這可能有利于早期采取干預(yù)措施降低糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病率，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量，具有積極重要的意義。