宋維偉 陳金波 田榮娜 鄭海非

偏頭痛(migraine)是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，其病情特征為反復發(fā)作、一側(cè)或雙側(cè)搏動性的劇烈頭痛，且多發(fā)生在偏側(cè)頭部。該病可合并自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。偏頭痛是世界范圍內(nèi)常見的致殘性疾病，對社會經(jīng)濟及個人造成重大負擔。在2015年全球疾病負擔調(diào)查中，偏頭痛在50歲以下人群中失能原因排第三[1]。作為一種復雜性和多變性疾病，目前偏頭痛的藥物治療均為對癥治療，而且并非對所有患者均有效。因此需要積極探索有效的個體化治療方法。近年來研究表明偏頭痛與卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)存在一定聯(lián)系，偏頭痛在PFO患者中發(fā)病率高于普通人群，但尚不清楚兩者之間是否為因果關系或共病關系[2]。PFO是成人心房內(nèi)血液由右向左分流(right- to- left shunt，RSL)最常見的原因，它可以使全身靜脈代謝產(chǎn)物繞過肺循環(huán)直接進入腦動脈，這有可能成為易感個體偏頭痛的觸發(fā)因素。目前研究PFO與偏頭痛之間的聯(lián)系已經(jīng)成為偏頭痛研究領域的熱點，這對探索偏頭痛治療具有重要意義。本文對PFO和偏頭痛的聯(lián)系機制以及PFO封堵術(shù)對偏頭痛影響的相關研究進展進行綜述。

1 偏頭痛

1.1 偏頭痛的現(xiàn)狀及分類迄今，偏頭痛仍是一種難以完全治愈的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球患病率為10%～13%[3]。目前國際頭痛分類第三版將偏頭痛分為六大類，包括有先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛、慢性偏頭痛、偏頭痛并發(fā)癥、很可能的偏頭痛以及可能與偏頭痛相關的周期綜合征[4]。無先兆偏頭痛是最常見的偏頭痛類型，是具有特征性頭痛特點和相關癥狀(如惡心、嘔吐、畏光、畏聲)的臨床綜合征；有先兆偏頭痛主要以頭痛發(fā)生前出現(xiàn)短暫并可逆的局灶性神經(jīng)癥狀為主要表現(xiàn)(如視物出現(xiàn)閃光，偏身感覺障礙，肢體無力等)。有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛為偏頭痛的兩大主要類型，慢性偏頭痛多由此兩者發(fā)展而來，表現(xiàn)為每月頭痛天數(shù)超過15 d，持續(xù)3個月以上，且每個月至少8 d有偏頭痛的典型特征[4]。偏頭痛發(fā)作時可出現(xiàn)腦梗死、癲癇等并發(fā)癥。偏頭痛患兒則可能出現(xiàn)周期性嘔吐綜合征。各類偏頭痛發(fā)作時均嚴重影響患者的日?；顒樱o患者帶來極大的經(jīng)濟、生活和心理負擔。

1.2 偏頭痛的發(fā)病機制偏頭痛發(fā)病機制至今尚未完全闡明。現(xiàn)已提出的主要學說包括三叉神經(jīng)血管反射學說、皮層擴布性抑制學說(cortical spreading depression，CSD)、血管源學說、神經(jīng)學說。目前較為公認和完善的偏頭痛發(fā)病機制學說是三叉神經(jīng)血管反射學說和CSD[5]。三叉神經(jīng)血管反射學說闡述了三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中神經(jīng)、血管、神經(jīng)遞質(zhì)三者間的相互聯(lián)系，其核心內(nèi)容為神經(jīng)源性炎性反應及痛覺敏化，較好地解釋了偏頭痛臨床癥狀發(fā)生機制。CSD目前被認為是偏頭痛先兆發(fā)生的重要機制，其主要闡述了大腦皮層一種短暫性的由興奮到抑制的緩慢而持續(xù)的擴散現(xiàn)象。不過，對于CSD如何激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)引發(fā)偏頭痛的機制目前仍不清楚。

2 PFO

2.1 PFO的形成與分類近年來發(fā)現(xiàn)，PFO患者發(fā)生偏頭痛、不明原因的腦卒中、外周動脈栓塞、減壓病等風險較健康人成倍數(shù)增高，因此PFO引起了研究者日益廣泛的關注。PFO在人群中的發(fā)生率約為25%[6]，是最常見的心臟解剖結(jié)構(gòu)異常。卵圓孔是胚胎時期的一個生理性通道，出生后兩隔相互靠近、粘連、融合而逐漸形成永久性房間隔，胎兒出生時，隨著右心房壓力降低，左心房壓力高于右心房，卵圓孔通常功能性閉合，1年后達到解剖上閉合。若大于3歲的幼兒卵圓孔仍未閉合則稱為PFO。根據(jù)殘留卵圓孔直徑大小，通常將PFO分為大PFO(≥4 mm)、中PFO(2.0～3.9 mm)和小PFO(≤1.9 mm)3種類型。

2.2 PFO的診斷PFO主要通過超聲診斷，目前臨床所用超聲檢查主要包括經(jīng)胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography，TTE)、經(jīng)食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)和對比增強經(jīng)顱多普勒超聲聲學造影(contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD)。

2.2.1TTE：TTE是診斷PFO最常用的方法，具有經(jīng)濟、方便等優(yōu)點，但靈敏度較低。

2.2.2TEE：TEE可以清楚地顯示房間隔結(jié)構(gòu)，PFO的形態(tài)、大小等結(jié)構(gòu)特點，并能夠區(qū)分由PFO、心臟房間隔缺損和肺內(nèi)動靜脈畸形所致的RSL，是檢驗PFO的金標準，但是此項檢查操作要求較高，且為半侵入性檢查，受到鎮(zhèn)靜需求、患者不適以及各種食管病變禁忌的限制，而且風險較高。

2.2.3cTCD：cTCD是一種高度敏感的檢查方法，敏感度遠高于TTE和TEE，該方法經(jīng)濟且易于實施，因此是目前篩選PFO的首選方法，但是它難以區(qū)分心臟內(nèi)血液分流和肺內(nèi)動靜脈分流。cTCD結(jié)合注射聲學對比劑檢測RLS，將cTCD超聲檢查探頭置于聲窗(如經(jīng)顳葉、眶下或枕下窗)中，將造影劑(9 mL生理鹽水和1 mL空氣)注入肘前靜脈，在平靜呼吸及Valsalva狀態(tài)下檢測，10 s內(nèi)出現(xiàn)微氣泡信號為陽性，即代表可能存在PFO。目前，根據(jù)微氣泡數(shù)量可以對PFO導致的分流程度進行分級(表1)[7]，指導臨床醫(yī)生判斷是否需要干預治療。

目前，臨床檢查不能診斷PFO。PFO的確診應在經(jīng)過cTCD檢查篩選后再結(jié)合TEE檢查達成，兩者聯(lián)合應用可以提高對PFO診斷的準確率。

表1 cTCD微氣泡數(shù)量分級及其臨床意義

3 偏頭痛與PFO

因不同類型偏頭痛發(fā)病率及相關資料的限制，本研究基于有先兆偏頭痛與無先兆偏頭痛兩大主要類型進行分析。1998年，Del Sette等[8]發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的PFO發(fā)生率為41%，而正常對照組的PFO發(fā)生率為16%，偏頭痛患者PFO發(fā)生率顯著增高(P<0.005)，從而第一次提出偏頭痛與PFO之間存在聯(lián)系。此后，兩者關系的研究逐漸成為偏頭痛領域的熱點。Lamy等[9]在一項包括581例青年腦卒中患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，有267例患者患有PFO，其中27%的患者合并偏頭痛；而無PFO患者的偏頭痛發(fā)生率為14%，Logistic回歸分析顯示，PFO與偏頭痛具有相關性(OR=1.75，P=0.02)。Sztajzel等[10]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PFO患者中有先兆偏頭痛的患病率高于無PFO的患者(36% 比13%，P=0.03)。不僅偏頭痛在PFO患者中患病率增加，PFO在偏頭痛患者，尤其是有先兆偏頭痛中的患病率也增加。Schwerzmann等[11]對93例有先兆偏頭痛患者和93例健康對照者進行了TEE檢查，PFO的檢出率分別為47%和17%(P<0.001)，也支持PFO可能導致先兆偏頭痛發(fā)作的假設。Schwedt等[2]對18篇關于PFO與偏頭痛的文獻進行了系統(tǒng)綜述，分析結(jié)果顯示PFO患者偏頭痛患病率為22.3%～64.3%(OR=5.13，P<0.05)；偏頭痛患者PFO患病率為39.8%～72.0%(OR=2.54，P<0.005)，也支持PFO與偏頭痛之間存在相關性。以上數(shù)據(jù)提示，PFO與偏頭痛有明顯相關性，并且在患有先兆性偏頭痛的患者中PFO更為普遍。然而，也有研究數(shù)據(jù)不支持這一觀點。Kahya Eren等[12]的一項大型前瞻性病例對照研究對415名受試者進行評估，并未發(fā)現(xiàn)偏頭痛組(n=203)和健康對照組(n=212)PFO患病率存在差異(42% 比44%，P=0.61)。

有先兆偏頭痛與PFO的分流程度也受到研究者的關注。Wilmshurst等[13]報道了在有先兆偏頭痛合并PFO的患者中Ⅱ級分流占4%(與一般人群中的患病率相同)，Ⅲ級分流占25%，Ⅳ級分流占53%，均明顯高于一般人群。Jesurum等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與僅患PFO患者比較，有先兆偏頭痛合并PFO患者Ⅳ級分流發(fā)生率更高(Z=-0.26，P<0.01)。Wang等[15]通過對比有先兆偏頭痛患者與健康對照組PFO的檢出率，發(fā)現(xiàn)Ⅳ級分流在有先兆偏頭痛組檢出率明顯高于健康對照組(32.1% 比6.4%，P<0.001)。上述研究結(jié)果顯示PFO所致的Ⅳ級分流與有先兆性偏頭痛聯(lián)系更為密切。然而Chambers等[16]的研究表明，35%的偏頭痛合并PFO患者有Ⅲ-Ⅳ級分流，有無先兆存在的兩類患者中分流情況并無明顯差別(P=0.143)。

4 PFO參與偏頭痛發(fā)生的機制

4.1 血栓反常栓塞學說正常情況下，微小的靜脈血凝塊或血小板聚集體會通過肺循環(huán)被過濾。當存在PFO時這些微小栓子會繞過肺循環(huán)直接進入動脈，從而引起動脈的短暫閉塞，導致動脈供血區(qū)的低灌注，成為偏頭痛的觸發(fā)因素。Nozari等[17]的動物實驗支持微栓子可以在不造成腦梗死的情況下引起CSD，從而引發(fā)偏頭痛，但其機制尚不明確。通過該假說可以解釋抗血小板藥物和抗凝藥物在一定程度上可以減少偏頭痛發(fā)作的現(xiàn)象。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，在同時患有PFO和偏頭痛的患者中存在視覺先兆和高半胱氨酸血癥者的比例明顯增高(P<0.001)，這可能意味著并非所有PFO患者都有微栓子的存在[18]。

4.2 血管活性物質(zhì)學說血管活性物質(zhì)(5-羥色胺、降鈣素源基因相關肽等)可以介導中樞痛覺信號的傳遞，參與偏頭痛發(fā)生的機制。正常情況下，這些血管活性物質(zhì)會被肺毛細血管中的單胺氧化酶滅活，不會進入動脈血。而PFO使這些血管活性物質(zhì)繞過肺并直接逃逸到全身循環(huán)，從而以高濃度進入腦循環(huán)并作用于三叉神經(jīng)節(jié)細胞，參與硬腦膜神經(jīng)源性炎性反應，繼而誘發(fā)偏頭痛[19]。

4.3 其他機制有研究發(fā)現(xiàn)心房分流符合常染色體顯性遺傳，部分家庭有先兆偏頭痛與心房分流的遺傳方式相似[20]。2018年，Armando等[21]的個案報道顯示，1個經(jīng)父遺傳的異常突變基因ATP1A2與偏頭痛的先兆有關，而PFO可能作為ATP1A2基因突變的一個表現(xiàn)型。趙靜等[22]發(fā)現(xiàn)，當右向左分流存在時會導致心房內(nèi)壓力失衡，心房鈉尿肽分泌增多，更易引起偏頭痛發(fā)作。還有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的PFO分流程度越大，腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損越明顯，因此動態(tài)腦血流調(diào)節(jié)受損可能在PFO與偏頭痛之間起連接作用[23]。

5 偏頭痛和PFO封堵術(shù)

Wilmshurst等[13]最初通過PFO封堵術(shù)治療潛水員的減壓病。目前，經(jīng)皮PFO封堵術(shù)已經(jīng)十分成熟，然而關于PFO封堵術(shù)治療偏頭痛的研究仍有限，PFO封堵術(shù)用于緩解偏頭痛也尚存爭議。有研究表明，PFO封堵后偏頭痛緩解率高達50%～80%[24]。2010年，Butera等[25]對11項觀察性研究進行了薈萃分析，結(jié)果顯示PFO封堵后，46%的患者偏頭痛得以完全緩解，83%的患者癥狀明顯改善。上述結(jié)果表明PFO封堵可以明顯改善偏頭痛癥狀。Kanwar等[26]對20項觀察性研究的薈萃分析顯示，PFO封堵后偏頭痛完全緩解的概率為46%，明顯改善的概率為78%。2017年的一項Meta分析顯示，81%的先兆偏頭痛患者癥狀顯著改善，而無先兆偏頭痛患者改善率僅為63%。有研究指出先兆的存在可作為PFO封堵后改善偏頭痛癥狀的預測因子[27]。He等[28]通過對PFO合并偏頭痛患者進行為期5年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，PFO封堵組與非封堵組相比，頭痛影響測驗評分(HIT-6)顯著增高(P=0.002)。PFO封堵后偏頭痛可長期有效地緩解。2018年，一項針對三項大型隨機對照實驗的薈萃分析顯示，與對照組比較，封堵組偏頭痛完全緩解情況差異沒有統(tǒng)計學意義，但偏頭痛每個月發(fā)作頻率明顯減少[29]。但是，上述研究均會受到患者對頭痛程度的回憶偏差，手術(shù)所帶來的安慰效應，以及圍手術(shù)期所用抗血小板治療藥物的影響，從而存在一定程度的偏倚。

在PFO封堵治療偏頭痛的研究中，PREMIUM與PRIMA試驗中均有6例發(fā)生不良事件，包括一過性房顫、暈厥、血腫及靜脈炎，MIST試驗則有16例發(fā)生不良事件，推測這可能與手術(shù)采用封堵器不同有關。有研究表明，Amplatzer封堵器安全性高于STARFLex septa封堵器[30-32]。目前我國僅Amplatzer封堵器及國產(chǎn)封堵器應用于臨床。PFO封堵雖然會發(fā)生心律失常、靜脈炎、腹膜后出血、主動脈侵蝕、封堵器血栓等并發(fā)癥，但發(fā)生率低，并且多為一過性可愈并發(fā)癥，而且封堵手術(shù)后常規(guī)服用抗血小板藥物預防設備性血栓，會進一步降低遠期腦卒中風險，所以封堵術(shù)相對安全。2015年《卵圓孔未閉處理策略中國專家意見》推薦，當存在頑固性或慢性偏頭痛合并PFO，并且分流程度為中至重度時，可以作為PFO封堵治療的適應證。2016年Tariq等[33]通過對23項研究的證據(jù)質(zhì)量審查分析指出，尚沒有高質(zhì)量證據(jù)支持偏頭痛患者需要常規(guī)檢測PFO，經(jīng)皮封堵PFO術(shù)并不能顯著降低偏頭痛的嚴重程度。結(jié)合以上研究結(jié)果，2017年中國專家共識未再推薦PFO封堵術(shù)治療偏頭痛，因此不建議將PFO封堵術(shù)作為偏頭痛患者的常規(guī)治療。

綜上，迄今為止，PFO和偏頭痛之間的關系仍存在爭議，PFO封堵后對緩解偏頭痛的影響以及PFO參與偏頭痛的機制也尚未明確，PFO封堵術(shù)目前尚不能作為是一種可行的替代療法。因此，藥物和生活方式干預措施仍然是預防偏頭痛的主要方法。在之后的研究中，應該積極地尋求多領域的合作進行大樣本、多中心、隨機雙盲試驗驗證偏頭痛與PFO之間相關的機制及其治療。