韓玉梅 田風(fēng)勝 白海龍

[摘要] 糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。隨著病程的進(jìn)展，加重了營養(yǎng)物質(zhì)維生素D的丟失，同時(shí)對(duì)維生素D的羥化不足，共同導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，屬于中醫(yī)腎主骨生髓理論。維生素D是一種類固醇激素，其缺乏不僅導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，而且參與糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展。骨質(zhì)疏松給家庭、社會(huì)帶來重?fù)?dān)，引起越來越多人的重視。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病;維生素D;骨質(zhì)疏松

[中圖分類號(hào)] R587.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）07（a）-0043-04

[Abstract] Diabetic nephropathy is one of the most common microvascular complications of diabetes. With the progress of the course of the disease， the loss of vitamin D increases， and the lack of hydroxylation of vitamin D lead to the occurrence of osteoporosis， which belongs to the kidney main bone marrow theory of traditional Chinese medicine. Vitamin D is a steroid hormone， and its deficiency is not only linked to osteoporosis， but also to the development of diabetic kidney disease. Osteoporosis brings heavy burden to family and society， which attracts more and more people′s attention.

[Key words] Diabetic nephropathy; Vitamin D; Osteoporosis

2型糖尿病起病隱匿，多數(shù)患者一經(jīng)確診已合并視網(wǎng)膜、腎臟、周圍神經(jīng)多種慢性微血管并發(fā)癥。近幾年，研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的骨質(zhì)疏松癥明顯高于普通人，預(yù)計(jì)到2025年，其發(fā)生率可增加30%～50%[1]。糖尿病合并腎臟病時(shí)，鈣磷代謝、25羥維生素D、骨密度等均發(fā)生了相應(yīng)變化。維生素D與2型糖尿病腎病的發(fā)病、進(jìn)展密不可分。維生素D發(fā)揮作用的主要器官即腎臟，維生素D受體選擇性地分布于腎臟的腎小球、腎小管、髓袢等部分，維生素D對(duì)腎臟的保護(hù)作用需維生素D與其受體充分結(jié)合發(fā)揮作用。腎臟又在骨代謝中起重要作用。中醫(yī)理論認(rèn)為腎在體合骨，生髓。腎藏精，精生髓，髓充于骨即骨髓。骨的生長有賴于腎精的充盈。腎精充足，骨有所養(yǎng)，則骨骼堅(jiān)固有力。若腎精不足，骨髓生化無源，骨失所養(yǎng)，則會(huì)導(dǎo)致小兒囟門遲閉，骨軟無力，骨質(zhì)疏松，乃至骨折的發(fā)生?；谝陨侠碚?，探討糖尿病腎病與維生素D、骨質(zhì)疏松的關(guān)系，為糖尿病骨質(zhì)疏松癥做好預(yù)防。

1 概述

糖尿病腎病是指由持續(xù)高血糖而致的以出現(xiàn)白蛋白尿以及腎功能不同程度的受損為特征的慢性腎臟疾病。近年來，其發(fā)病率呈逐年上漲的趨向并日趨年輕化。糖尿病患者中20%～40%合并糖尿病腎病[2]。維生素D屬于脂溶性類固醇衍生物，經(jīng)過飲食消化吸收或由紫外線照射皮膚表層合成等其兩種方式通過肝臟25-羥化酶、腎臟1α-羥化酶催化下形成具有活性的1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3][3]。其與維生素D受體結(jié)合發(fā)揮作用。骨質(zhì)疏松癥是以骨礦含量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特點(diǎn)的全身性骨病。維生素D與骨質(zhì)疏松的關(guān)系已成為共識(shí)。

2 維生素D與糖尿病腎病的關(guān)系

近年大量流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與許多疾病有關(guān)，包括心血管疾病、高血壓病、糖尿病、腫瘤、肥胖等[4-7]。在糖尿病人群中，維生素D與腎臟疾病之間的聯(lián)系，已經(jīng)受到了極大的關(guān)注。大量臨床研究得出[8-10]，2型糖尿病患者維生素D缺乏嚴(yán)重。最新學(xué)術(shù)會(huì)議提出[11]，2型糖尿病腎病患者存在維生素D缺乏，維生素D缺乏加重患者腎臟損害。糖尿病腎病患者進(jìn)行0.50 μg/d的活性維生素D口服治療，患者的病癥得到有效改善，同時(shí)患者的腎臟功能和心臟功能獲得提升[12]。有關(guān)meta分析[13]得出，活性維生素D治療組顯著降低24 h尿蛋白[OR = 0.28，95%CI（0.24，0.33），P < 0.01]，但增加高血鈣不良事件發(fā)生[OR = 4.86，95%CI（1.09，21.56），P = 0.04]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)合骨化三醇治療糖尿病腎病降低24 h尿蛋白及尿微量白蛋白效果更顯著，但可能使血磷水平升高[14]。相關(guān)文獻(xiàn)記載，維生素D降尿蛋白的作用具有劑量依賴性。不同劑量的活性維生素D對(duì)糖尿病腎病的改善均有一定療效，建議臨床上可從小劑量開始應(yīng)用[15]。維生素D降低尿蛋白與血鈣磷水平升高之間的平衡還需進(jìn)一步研究。

維生素D對(duì)糖尿病腎病保護(hù)作用的相關(guān)機(jī)制如下：①對(duì)炎性反應(yīng)抑制作用。文獻(xiàn)報(bào)道，25羥維生素D通過下調(diào)腫瘤壞死因子-α、血清C反應(yīng)蛋白、白介素-1及白介素-6等多種炎性因子水平發(fā)揮抗炎作用[16-17]。②抗氧化應(yīng)激。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[18]，2型糖尿病合并腎病患者，維生素D水平與氧化應(yīng)激（血清丙二醛）呈負(fù)相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究得出，厄貝沙坦聯(lián)合骨化三醇可顯著改善氧化應(yīng)激引起的腎臟超微結(jié)構(gòu)的改變[19]。③抗腎臟纖維化。1，25（OH）2D3通過阻斷腎小球系膜細(xì)胞中核因子κB的表達(dá)，起到腎保護(hù)作用。同時(shí)，活性維生素D可以通過阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β，抑制腎小管上皮向轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)，通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞生長因子等抗纖維化物質(zhì)表達(dá)等多種機(jī)制發(fā)揮抗腎纖維化作用[20]。④抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)。1，25（OH）2D3對(duì)腎素合成具有反向內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用，通過抑制RAS系統(tǒng)減輕高血糖導(dǎo)致的腎臟損傷，最終顯著改善尿中蛋白含量[21]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血漿維生素D水平越低，2型糖尿病腎病患者病情越嚴(yán)重，而腎素、血管緊張素Ⅱ水平越高[22]。聯(lián)合應(yīng)用1，25羥維生素D3及沙坦類血管緊張素受體拮抗劑對(duì)早期糖尿病腎病患者腎臟的損傷起到明顯減輕及有效逆轉(zhuǎn)[23]。⑤抑制足細(xì)胞的損傷。Li等[24]證明了通過鏈脲佐菌素誘導(dǎo)下的糖尿病腎病小鼠，給予小劑量的活性維生素D即可明顯使足細(xì)胞的凋亡減輕，減少尿蛋白。⑥增加胰島素分泌，改善胰島素抵抗。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，維生素D可減少胰腺β細(xì)胞凋亡，且促進(jìn)胰島素分泌[25]。在人體中的前沿性研究并未發(fā)現(xiàn)胰島素分泌情況可通過補(bǔ)充維生素D得以改善[26]。但有研究表明，維生素D缺乏伴多囊卵巢綜合征患者通過補(bǔ)充維生素D后，胰島素敏感指數(shù)明顯改善[27]。綜上所述，維生素D通過改善胰島功能、降壓、抑制炎性因子等方式對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)及功能起到保護(hù)作用。與目前糖尿病腎病治療原則一致。

維生素D屬于營養(yǎng)物質(zhì)，中醫(yī)當(dāng)中無相應(yīng)的術(shù)語。脾主運(yùn)化飲食之物，為后天所需。腎藏精，為先天之本。維生素D是否與人體精微物質(zhì)及脾腎兩臟相關(guān)，還有待進(jìn)一步研究。

3 糖尿病腎病與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

參與人體骨代謝密切相關(guān)的器官之一是腎臟。目前，臨床上通常采用雙能X線檢測(cè)骨密度診斷骨質(zhì)疏松。相關(guān)流行病學(xué)研究提示，糖尿病患者與同年齡、同性別的人群相比，骨質(zhì)減少增加且骨質(zhì)疏松的發(fā)生率升高，同時(shí)糖尿病腎病時(shí)骨密度有所下降，骨質(zhì)疏松更易發(fā)生及發(fā)展[28]。有研究報(bào)道，2型糖尿病患者尿微量白蛋白出現(xiàn)后，骨質(zhì)疏松可隨即伴發(fā)出現(xiàn)[29]。遲海燕等[30]得出，無微量蛋白尿組、微量蛋白尿組、臨床蛋白尿組、糖尿病腎功能不全組骨質(zhì)疏松的患病率分別為9%、9%、20%、40%。張麗敏等[31]得出，隨著糖尿病腎病分期進(jìn)展，病患骨密度降低顯著。糖尿病腎病患者尿MA/Cr與骨密度呈負(fù)相關(guān)。

糖尿病腎病患者早期腎小球處于高濾過狀態(tài)，尿中鈣含量排出增加，鈣重吸收減少，血鈣降低，骨鈣沉積減少;腎臟結(jié)構(gòu)的破壞促進(jìn)了生產(chǎn)活性維生素D的酶減少，合成1，25（OH）2D3減少，腸鈣吸收降低，血鈣降低，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展。隨著尿白蛋白量增加，骨基質(zhì)中非膠原蛋白含量減少，骨合物質(zhì)減少，增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。晚期腎臟處于低濾過狀態(tài)，排酸功能隨之減退，酸性代謝產(chǎn)物堆積，血液處于酸性值，增高了骨礦物質(zhì)的可溶性，骨吸收物質(zhì)中溶酶體酶作用增強(qiáng)，骨鈣大量釋放，骨礦物質(zhì)及骨質(zhì)量急劇下降，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)病。另外成骨、破骨細(xì)胞的生成、分化、成熟受到2型糖尿病腎病體內(nèi)多種激素水平繼發(fā)性改變產(chǎn)生的影響，進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)結(jié)構(gòu)、骨轉(zhuǎn)化出現(xiàn)異常，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)病。符婷等[32]得出，高水平的甲狀旁腺素、血管緊張素Ⅱ、脂聯(lián)素及低水平的雌激素、甲狀腺激素、骨鈣素、胰高血糖素樣肽-1、胰島素樣生長因子-1對(duì)骨質(zhì)疏松有一定的促進(jìn)作用。同時(shí)患者由于長時(shí)間胰島素得不到補(bǔ)充及充分利用，不僅引起葡萄糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝紊亂，而且能使成骨細(xì)胞生成與釋放骨鈣素的能力大大降低，影響骨基質(zhì)轉(zhuǎn)化及骨轉(zhuǎn)換速率。目前學(xué)者普遍認(rèn)為2型糖尿病腎病患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松。

糖尿病腎病患者長期腎精不足，而腎主骨，涵養(yǎng)骨髓，骨髓失其滋養(yǎng)，引起骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松在中醫(yī)學(xué)中屬于“骨痿”“骨痹”范疇?！端貑枴ゐ粽撈贰鹅`樞·經(jīng)脈》篇中已經(jīng)從根本上認(rèn)識(shí)到腎虛乃是骨質(zhì)疏松癥的本質(zhì)?！夺t(yī)經(jīng)精義》中明確闡明“腎藏先天之精，精又生髓，髓充骨，故骨者腎之所合也”。至今中醫(yī)臨床多基于“腎主骨生髓”機(jī)制，以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨方劑治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松[33]。賀生才等[34]應(yīng)用右歸丸加減改善糖尿病性骨質(zhì)疏松患者的骨密度取得了療效。李輝等[35]應(yīng)用具有補(bǔ)腎作用的益氣健骨湯聯(lián)合達(dá)美康治療糖尿病伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥，顯效率達(dá)91.7%。由此可見，腎臟與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)。

4 三者之間的關(guān)系

血清中維生素D水平的降低，不僅加重糖尿病腎病的發(fā)展，同時(shí)，由于糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)于維生素D的羥化不足，減少了鈣物質(zhì)的吸收，降低了血鈣水平，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)，骨質(zhì)疏松發(fā)生。王軍峰等[36]得出，骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)用高劑量維生素D補(bǔ)充劑治療可增加骨密度。相關(guān)學(xué)者提倡，骨質(zhì)疏松患者口服600～1000 U/d的普通維生素D[37]。還有研究推薦，對(duì)于維生素D<20 μg/L的人群，每天補(bǔ)充>2000 U的維生素D有益于增加骨密度。孫立亮[38]得出，糖尿病腎病合并骨質(zhì)疏松患者的骨密度可以通過補(bǔ)充鈣劑聯(lián)合活性維生素D得到顯著提高。糖尿病腎病患者活性維生素D3的應(yīng)用時(shí)機(jī)、劑量、方法等問題仍未完全明確，尚有爭議，有必要進(jìn)一步去探討和證明。

“糖尿病腎病”這一疾病在古代醫(yī)書中并無記載，唐代王燾《外臺(tái)秘要》中首次提出“腎消病”這一病名[39]。目前各名老中醫(yī)在古籍的基礎(chǔ)上各抒己見。閻曉萍認(rèn)為“脾失散精、濁毒損腎”是消渴病腎病重要發(fā)病因素。脾失散精，精微不化，精微下泄形成蛋白尿[40]。費(fèi)佳等[41]認(rèn)為糖尿病腎病與脾腎虛衰密切相關(guān)。脾之運(yùn)輸消化功能賴于腎為氣之根的鼓動(dòng)，腎之蟄藏精氣亦依于脾氣運(yùn)化精微得以滋養(yǎng)。許成群等[42]認(rèn)為，在糖尿病腎病的演變過程中，脾腎虧虛是本。馮珍鳳等[43]應(yīng)用健脾益腎法治療早中期糖尿病腎病，取得良好效果。

同時(shí)，以“肝腎同源”“精血同源”為基：若腎中精氣匱乏，可導(dǎo)致肝主藏血之血液不足;反之，肝之血液受損，也能引起腎之精氣不足，骨失腎養(yǎng)，骨虧髓空，骨骼易碎，而形成骨質(zhì)疏松癥，甚至骨折癱瘓。故在臨床上辨證論治時(shí)多以補(bǔ)腎臟為主，兼顧肝、脾二臟。

5 小結(jié)

維生素D、糖尿病腎病與骨質(zhì)疏松三者之間相互影響，相互促進(jìn)。為了延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，骨質(zhì)疏松的發(fā)生，維生素D的潛在作用值得深入研究。

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（收稿日期：2020-02-18）