張莉 肖偉 陳匡榮

[摘要] 目的 探討原發(fā)性肝癌（PHC）患者肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）術(shù)前后血清高爾基體蛋白73（GP73）水平變化的臨床意義，以了解GP73能否作為TACE療效的評價(jià)指標(biāo)。 方法 收集四川省資陽市第一人民醫(yī)院2016年9月～2018年10月88例PHC并行TACE患者入組，根據(jù)TACE治療效果將其分為好轉(zhuǎn)組（39例）與惡化組（49例）。統(tǒng)計(jì)在行TACE術(shù)前后GP73、甲胎蛋白（AFP）、肝功能的變化。 結(jié)果 與術(shù)前比較，好轉(zhuǎn)組術(shù)后1周血清GP73水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;與術(shù)前及術(shù)后1周比較，好轉(zhuǎn)組術(shù)后1個(gè)月血清GP73水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與術(shù)前比較，惡化組血清GP73水平術(shù)后1周和術(shù)后1個(gè)月均升高，且術(shù)后1個(gè)月高于術(shù)后1周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。好轉(zhuǎn)組術(shù)后1周和術(shù)后1個(gè)月血清GP73水平均低于惡化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。TACE術(shù)前1周，血清GP73水平與AFP無相關(guān)性（rs = 0.056、0.192，P = 0.613、0.077）;血清GP73與總膽紅素呈正相關(guān)（rs = 0.295，P = 0.006），與谷丙轉(zhuǎn)氨酶呈正相關(guān)（rs = 0.301，P = 0.005）。結(jié)論 GP73或許可以作為PHC患者TACE術(shù)前后判斷療效的有效指標(biāo)，且GP73可以反映PHC患者的肝功能情況，對于AFP陰性的患者GP73對于療效監(jiān)測的有效性需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量得出結(jié)論。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌;高爾基體蛋白73;肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

[中圖分類號] R735.7 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）07（b）-0127-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical significance of changes of serum Golgi protein 73 （GP73） level in patients with primary hepatocellular carcinoma （PHC） undergoing transcatheter arterial chemoembolization （TACE） before and after operation， so as to understand whether GP73 can be used as an evaluation index of TACE efficacy. Methods A total of 88 patients with PHC concurrent TACE in the First People′s Hospital of Ziyang， Sichuan Province from September 2016 to October 2018 were enrolled and divided into the improvement group （39 cases） and the deterioration group （49 cases） according to the treatment effect of TACE. The changes of GP73， alpha-fetal protein （AFP） and liver function before and after TACE were recorded. Results The serum GP73 level in the improvement group decreased 1 week after operation compared with that before operation， with statistically significant difference （P < 0.05）. Compared with those before and 1 week after the operation， serum GP73 level in the improvement group decreased 1 month after operation， with statistically significant difference （P < 0.05）. Compared with that before operation， serum GP73 level in the deterioration group increased 1 week and 1 month after operation， and 1 month after operation was higher than 1 week after operation， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Serum GP73 level in the improvement group was lower than that in the deterioration group 1 week and 1 month after operation， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. One week before TACE， serum GP73 level was not correlated with AFP （rs = 0.056， 0.192， P = 0.613，0.077）. Serum GP73 was positively correlated with total bilirubin （rs = 0.295， P = 0.006）， and positively correlated with alanine transaminase （rs = 0.301， P = 0.005）. Conclusion GP73 may be an effective indicator for evaluating the efficacy of TACE in PHC patients before and after operation， and can reflect the liver function of PHC patients. Effectiveness of GP73 in efficacy monitoring in patients with AFP negative needs to be further expanded to draw conclusions.

[Key words] Primary hepatocellular carcinoma; Golgi protein 73; Transcatheter arterial chemoembolization

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）在我國目前惡性腫瘤的發(fā)病率中位居第4位，在腫瘤致死病因中位居第3位[1-2]，嚴(yán)重威脅了我國人民的健康，盡管外科手術(shù)為其最有效的治療辦法，但因PHC患者大多合并肝硬化，或者在確診時(shí)大部分已達(dá)中晚期，能獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者僅20%～30%[3]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）術(shù)目前被公認(rèn)為PHC非手術(shù)治療的最常用方法之一[4]，可以有效延長生存期，改善生活質(zhì)量。但對于其療效評估和預(yù)后判斷目前均缺乏有效的檢驗(yàn)指標(biāo)，高爾基體蛋白73（Golgi protein 73，GP73）近年被研究認(rèn)為其表達(dá)水平變化與肝臟疾病、尤其是肝癌有著密切的聯(lián)系。本研究旨在分析GP73在PHC患者TACE術(shù)前后的變化，并結(jié)合甲胎蛋白（AFP）、肝功及影像學(xué)的變化，分析GP73水平變化與TACE治療之間的關(guān)系，進(jìn)一步明確GP73是否可以作為短期內(nèi)判斷TACE治療效果及判斷預(yù)后的有效血清學(xué)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年9月～2018年10月在四川省資陽市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）腫瘤科住院的PHC并行TACE治療的88例患者作為研究對象，其中男84例，女4例;年齡37～79歲，平均（58.90±9.29）歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合原衛(wèi)計(jì)委頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]對PHC的診斷標(biāo)準(zhǔn);納入標(biāo)準(zhǔn)[4-5]：①診斷為中晚期原發(fā)性肝癌，②自愿接受TACE或不能手術(shù)而行TACE，③根據(jù)五項(xiàng)臨床與生化檢測指標(biāo)，肝功能分級[6]為Child-Pugh A（5～6分）或B級（7～9分）的患者，④體力活動(dòng)狀態(tài)（performance status，PS）評分0～2分;⑤預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：嚴(yán)重心肺腎功能、肝功、血常規(guī)、凝血功能異常;多器官功能衰竭;門靜脈栓塞;惡液質(zhì);遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;嚴(yán)重心腦血管疾病;近1個(gè)月接受重大手術(shù)者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.3 檢測指標(biāo)

分別于術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1個(gè)月檢測記錄GP73、AFP、肝功能，肝功能指標(biāo)主要檢測白蛋白（ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）變化。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清GP73水平，e601電化學(xué)發(fā)光法檢測AFP水平，應(yīng)用ADVIA 2400檢測肝功能。所有的檢測操作均按照各自的說明書進(jìn)行。

1.4 PHC患者TACE術(shù)后的療效評估及評估采用的實(shí)驗(yàn)方法

按照2017年原衛(wèi)計(jì)委頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[4]，在術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1個(gè)月均對88例患者進(jìn)行以下評估：①腫瘤TNM分期有無改變;②上腹部增強(qiáng)CT顯示有無腫瘤大小的改變及新發(fā)病灶的產(chǎn)生;③AFP水平變化;④Child-Pugh分級變化;⑤PS評分是否改變。按照以上評估結(jié)果將患者分為兩組：惡化組和好轉(zhuǎn)組。惡化組：TNM分期進(jìn)展，CT提示原發(fā)部位腫瘤較前增大或出現(xiàn)肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移等，AFP明顯升高，Child-Pugh分級惡化，PS評分增加;反之，則為好轉(zhuǎn)組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)量資料不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用秩相關(guān)系數(shù)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

好轉(zhuǎn)組39例，其中男37例，女2例;年齡44～75歲，平均（60.10±8.93）歲。其中男47例，女2例;惡化組49例，年齡37～79歲，平均（57.94±9.55）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

2.2 兩組手術(shù)前后GP73水平比較

與術(shù)前比較，好轉(zhuǎn)組術(shù)后1周血清GP73水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）;與術(shù)前及術(shù)后1周比較，好轉(zhuǎn)組術(shù)后1個(gè)月血清GP73水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與術(shù)前比較，惡化組血清GP73水平術(shù)后1周和術(shù)后1個(gè)月均升高，且術(shù)后1個(gè)月高于術(shù)后1周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。好轉(zhuǎn)組術(shù)后1周和術(shù)后1個(gè)月血清GP73水平均低于惡化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表1。

2.3 PHC患者術(shù)前GP73水平與AFP、TBil、ALB、ALT的相關(guān)性分析

TACE術(shù)前1周，88例患者血清GP73水平與AFP和ALB無相關(guān)性（rs = 0.056、0.192，P = 0.613、0.077）;血清GP73與TBil呈正相關(guān)（rs = 0.295，P = 0.006），與ALT呈正相關(guān)（rs = 0.301，P =0.005）。見圖1。

3 結(jié)論

TACE是目前PHC非手術(shù)治療最常用方法之一[4]，可以有效延長患者生存期，目前對于TACE術(shù)后療效的判斷多依靠影像學(xué)檢查，而昂貴的檢查費(fèi)用、放射對身體的危害等因素導(dǎo)致其不易被患者接受。在臨床上，腫瘤標(biāo)志物檢測經(jīng)濟(jì)實(shí)惠且無創(chuàng)，易被患者接受，常用于腫瘤的診斷及判斷治療效果[7]。AFP廣泛用于PHC的普查、診斷、判斷治療效果及預(yù)后中，但AFP在活動(dòng)性肝炎、肝硬化、妊娠等疾病中也會(huì)升高，這些疾病AFP的水平與PHC患者中AFP的水平存在著交叉，導(dǎo)致了其判斷PHC的假陽性結(jié)果[8]。GP73是近年來在高爾基體上發(fā)現(xiàn)的一種跨膜蛋白。目前，許多研究發(fā)現(xiàn)GP73與肝病相關(guān)，尤其是肝癌疾病，它有可能成為診斷PHC的新血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物[9]。目前，國內(nèi)外均有不少關(guān)于GP73水平與PHC診斷方面的研究，但GP73對于判斷PHC患者治療效果及預(yù)后的研究少有報(bào)道。

本研究根據(jù)患者預(yù)后情況將88例患者分為兩組：好轉(zhuǎn)組與惡化組，無論是好轉(zhuǎn)組還是惡化組，其術(shù)后1周GP73水平均較術(shù)前升高，均具有臨床意義。分析可能原因：有研究報(bào)道在急性肝細(xì)胞損傷期間，GP73表達(dá)明顯升高[10]，而在TACE術(shù)后，有創(chuàng)操作及局部灌注化療藥會(huì)導(dǎo)致局部性的肝細(xì)胞損傷壞死，而壞死的肝細(xì)胞向血液中釋放GP73，導(dǎo)致血清中GP73濃度明顯升高[11]。隨著時(shí)間的推移，好轉(zhuǎn)組血清GP73水平術(shù)后1個(gè)月較術(shù)前及術(shù)后1周均下降，惡化組患者血清GP73水平術(shù)后1月較術(shù)前及術(shù)后1周均具有明顯的升高，好轉(zhuǎn)組術(shù)后1周和術(shù)后1個(gè)月血清GP73水平均低于惡化組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），這與趙睿等[12]、馬銘等[13]的研究報(bào)道基本一致，從本研究中可看出GP73水平術(shù)前、后變化可能與TACE治療效果有關(guān)。有研究分析GP73在肝細(xì)胞中的表達(dá)似乎是通過對微環(huán)境的反應(yīng)而激活的，而腫瘤，炎癥等影響了肝細(xì)胞的微環(huán)境，術(shù)后PHC患者病情的變化，導(dǎo)致微環(huán)境改變，影響了血清GP73水平[11];但也有學(xué)者行體外研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[14]，當(dāng)從肝癌細(xì)胞高爾基體蛋白中敲除GP73后，無論是肝癌細(xì)胞的侵襲能力還是轉(zhuǎn)移能力，均可見明顯下降，提示可能是GP73水平的高低影響病情的進(jìn)展;侯旭[15]發(fā)現(xiàn)GP73的過表達(dá)與PHC患者外科手術(shù)切除后的預(yù)后不良密切相關(guān)，并對評估此疾病的侵襲、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)具有重要的預(yù)測價(jià)值，某些抑癌基因通過靶向調(diào)控抑制GP73表達(dá)，逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)而抑制疾病的進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。對于GP73與肝癌患者病情進(jìn)展的因果關(guān)系目前有待于進(jìn)一步研究證實(shí)，但不可否認(rèn)的是，血清GP73濃度與原發(fā)性肝癌患者病情變化密切相關(guān)。

本研究分析得出：88例患者TACE術(shù)前血清GP73與AFP、ALB無相關(guān)性，與TBil、ALT呈正相關(guān)。TBil、ALT均為臨床上反映肝臟炎癥程度的最常用指標(biāo);眾多研究結(jié)果認(rèn)為血清GP73的表達(dá)不僅與肝癌相關(guān)，與肝炎、肝硬化、肝纖維化等也有著密切的關(guān)系[16-17];而在本研究中，同樣發(fā)現(xiàn)血清GP73越高，肝臟炎癥損傷的程度越嚴(yán)重。這提示GP73或許可作為一種新的肝臟炎癥損傷的血清標(biāo)志物。肝功能及腫瘤分期是PHC患者選擇治療方式的關(guān)鍵因素，而TACE術(shù)后有肝功能進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在TACE術(shù)前準(zhǔn)確評估肝臟功能儲(chǔ)備是非常必要的，對于預(yù)測臨床治療效果及判斷預(yù)后有一定幫助。而由于肝臟代謝的復(fù)雜性限制了臨床常規(guī)中單一肝功能參數(shù)對肝功能評價(jià)的局限性。Wei等[l8]的研究指出，GP73或許可以成為評價(jià)肝功能的另一個(gè)指標(biāo)，其與ALT，ALB等聯(lián)合對于肝功的評價(jià)較既往單一的肝功能參數(shù)更有益。

由于本研究入組患者例數(shù)有限，因此對于AFP陰性的患者未再進(jìn)行單獨(dú)統(tǒng)計(jì)。AFP是手術(shù)患者監(jiān)測TACE治療效果的一個(gè)有效指標(biāo)，但AFP陰性的PHC患者占PHC患者的30%～40%，特別是在瘤體<3 cm的PHC患者中尤為常見[19]，因此有學(xué)者[8，20-22]發(fā)現(xiàn)，對于AFP陰性或低濃度的患者，當(dāng)AFP的變化無法反映TACE的療效時(shí)，GP73的動(dòng)態(tài)改變可以反映原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后的病情變化，因此當(dāng)AFP對于病情變化參考價(jià)值不高時(shí)，血清GP73的動(dòng)態(tài)變化在反映TACE治療效果方面具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al. Global cancer statistics，2012 [J]. CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[2] ?Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015 [J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[3] ?Dhir M，Melin AA，Douaiher J，et al. A Review and Update of Treatment Options nd Controversies in the Management of Hepatocellular Carcinoma [J]. Ann Surg，2016，236（6）：1112-1125.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）[J].中華消化外科雜志，2017，16（7）：635-647.

[5] ?李虎子，賈英杰，孔凡銘，等.改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)更適用經(jīng)TACE治療的肝癌患者的預(yù)后評價(jià)[J].介入放射學(xué)雜志，2016，25（1）：29-33.

[6] ?Child-Pugh肝功能改良分級法[J].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)：電子版，2013，（2）：153.

[7] ?Chen Y，Yue X，F(xiàn)ujita H，et al. Three-way decision support for diagnosis on focal liver lesions [J]. Knowl-based Syst，2017，127：85-99.

[8] ?趙睿.聯(lián)合檢測AFP-L3和GP73在原發(fā)性肝癌中的診斷價(jià)值及影響原發(fā)性肝癌患者TACE預(yù)后因素分析[D].蚌埠：蚌埠醫(yī)學(xué)院，2013.

[9] ?Xia Y，Zhang Y，Shen M，et al. Golgi protein 73 and its diagnostic value in liver diseases [J]. Cell Prolif，2019，52（2）：e12538.

[10] ?Iftikhar R，Kladney RD，Havlioglu N，et al. Disease- and cell-specific expression of GP73 in human liver disease [J]. Am J Gastroenterol，2004，99（6）：1087-1095.

[11] ?Xu Z，Liu L，Pan X，et al. Serum Golgi Protein 73（GP73）is a Diagnostic and Prognostic Marker of Chronic HBV Liver Disease [J]. Medicine （Baltimore），2015，94（12）：e659.

[12] ?趙睿，王啟之，鄭海倫.原發(fā)性肝癌患者TACE前后血清GP73的變化及意義[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2018，16（10）： 1623-1625.

[13] ?馬銘，謝明瑞.新肝癌血清標(biāo)記物GP73在肝癌介入治療前后的變化及預(yù)后的關(guān)系[J].實(shí)用癌癥雜志，2018， 33（11）：1756-1758，1762.

[14] ?Liu Y，Zhang X，Zhou S，et al. Knockdown of Golgi phosphoprotein 73 blocks the trafficking of matrix metalloproteinase-2 in hepatocellular carcinoma cells and inhibits cell invasion [J]. J Cell Mol Med，2019，23（4）：2399-2409.

[15] ?侯旭.腫瘤抑制軸MicroRNA-141-3p/GP73通過調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制肝癌細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2018：1-172.

[16] ?Kladney RD，Cui X，Bulla GA，et al. Expression of GP73，a resident Golgi membrane protein，in viral and nonviral liver disease [J]. Hepatology，2002，35（6）：1431-1440.

[17] ?Wang F，Long Q，Gong Y，et al. Epithelium-Specific ETS （ESE）-1 upregulated GP73 expression in hepatocellular carcinoma cells [J]. Cell Biosci，2014，4（1）：76.

[18] ?Wei M，Xu Z，Pan X，et al. Serum GP73 - An Additional Biochemical Marker for Liver Inflammation in Chronic HBV Infected Patients with Normal or Slightly Raised ALT [J]. Sci Rep，2019，9（1）：1170.

[19] ?孫景武，劉志春，張雷，等.原發(fā)性肝細(xì)胞癌與膽管細(xì)胞癌中高爾基體蛋白73及甲胎蛋白表達(dá)的臨床意義[J].實(shí)用癌癥雜志，2019，34（5）：737-742.

[20] ?王清睿，胡赤丁，吳琳，等.原發(fā)性肝細(xì)胞癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析[J].疑難病雜志，2018，17（7）：706-709.

[21] ?魯磊，葉新平.手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的臨床效果[J].中國醫(yī)藥，2016，11（12）：1790-1794.

[22] ?王媛媛，朱麗影，鐘麗華，等.原發(fā)性肝癌患者TACE前后血清GP73動(dòng)態(tài)變化[J].中國肝臟病雜志：電子版，2013（2）：14-18.

（收稿日期：2019-08-28）