楊水秀，曾麟

（江西省人民醫(yī)院腫瘤科，南昌 330006）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一種起源于骨髓的惡性漿細(xì)胞瘤,其特征為骨髓中克隆性漿細(xì)胞浸潤(rùn)及血漿或尿液中單克隆異常蛋白。它屬于臨床較為常見(jiàn)的原發(fā)性漿細(xì)胞惡性腫瘤，發(fā)病率高，其具有廣泛溶骨性損害的臨床特點(diǎn)，患者會(huì)出現(xiàn)骨破壞、感染、貧血、腎功能損傷等癥狀，嚴(yán)重則誘發(fā)心力衰竭、感染性疾病等，威脅患者的生命安全[1]。目前臨床尚無(wú)方法治愈多發(fā)性骨髓瘤,治療的首要目標(biāo)是控制疾病、 實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解以及改善生活質(zhì)量等。 多采用聯(lián)合化療緩解疾病，常規(guī)藥物聯(lián)合化療方案的中位生存期為3 至4 年，療效尚未達(dá)到預(yù)期效果。 美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)多發(fā)性骨髓瘤診療指南及中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南已經(jīng)將硼替佐米歸為多發(fā)性骨髓瘤治療的一線藥品,將該藥物應(yīng)用于聯(lián)合化療方案中能提高患者的總體緩解率，改善患者預(yù)后，療效理想[2]。 我院對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用硼替佐米治療,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 此次研究的對(duì)象為2019 年7 月-2020 年4 月期間我院收治的32 例多發(fā)性骨髓瘤患者。 納入標(biāo)準(zhǔn)：與《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中的多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，經(jīng)骨髓X 線、免疫球蛋白等檢查確診者；均告知患者本次研究情況，患者同意簽署知情書(shū)；未使用過(guò)硼替佐米；無(wú)硼替佐米禁忌癥者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腫瘤者；治療依從性極低者。 其中，男17 例，女15 例；年齡41-74（59.84±6.80）歲；疾病類(lèi)型分類(lèi)：IgG 型有 10 例，IgA 型有 8 例，IgD 型有 5 例，輕鏈型有 9 例。 本院倫理委員會(huì)已同意開(kāi)展此次研究。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 32 例患者均采用 VRD 方案，患者進(jìn)行化療時(shí)，均予以保肝、護(hù)胃、止吐等處理。 硼替佐米治療，即給予1.0-1.3mg/m2的硼替佐米（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20204018，規(guī)格：2.5mg）行靜脈推注，于患者化療療程的第 1、4、8、11d 進(jìn)行，28d 為一個(gè)療程。 來(lái)那度胺25mg d1-28 每晚口服。 地塞米松20mg（重慶萊美藥業(yè)股份有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20052448，規(guī)格：1mg）行靜脈滴注，于患者化療療程的d1-2，4-5，8-9，11-12 進(jìn)行，28d 為一個(gè)療程。 化療一個(gè)療程后，進(jìn)行療效評(píng)估，查血常規(guī)、肝腎功能及DKK1及RANK 水平， 了解患者精神、 癥狀及不良反應(yīng)等，治療有效的患者給予第二個(gè)療程 VRD 方案化療。

1.2.2 治療前后DKK1 及RANK 水平的檢測(cè)方法取肝素抗凝外周血標(biāo)本 3ml，24h 內(nèi)分離血清，-80℃凍存。 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Elisa 法）檢測(cè)血清 DKK1 及RANKL 水平。 Elisa 試劑盒購(gòu)自武漢華美生物有限公司 （CUSABIO）， 應(yīng)用 Promega GloMax 發(fā)光檢測(cè)儀進(jìn)行 Elisa 結(jié)果讀取和分析，均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 觀察指標(biāo) 比較治療前后的Dickkopf1（DKK1）、核因子 KB 受體活化因子配體（RANKL）水平和治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率（血小板減少、外周神經(jīng)病變、腸道反應(yīng)、感染）。 總體緩解率：根據(jù)《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南 （2017 年修訂）》[4]中相關(guān)指標(biāo)評(píng)定。 完全緩解：病灶完全消失，未出現(xiàn)新病灶，檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物結(jié)果為正常，維持時(shí)間大于4 周，尿、血等各指標(biāo)轉(zhuǎn)陰，持續(xù)時(shí)間大于6 周，且骨髓內(nèi)漿細(xì)胞水平低于5%， 臨床表現(xiàn)正常；部分緩解：病灶減少幅度大于30%，血漿M 蛋白水平降低50%以上、尿M 蛋白水平降低90%以上，維持時(shí)間大于4 周；穩(wěn)定：病灶減少幅度不顯著，病情無(wú)加重，血漿M 蛋白、尿M 蛋白水平介于部分緩解和進(jìn)展之間；進(jìn)展：病灶?lèi)夯虺霈F(xiàn)新的病灶，血漿M 蛋白、尿M 蛋白水平均上升25%以上。 總體緩解率為完全緩解率、部分緩解率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過(guò)SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包處理所有數(shù)據(jù)，用計(jì)數(shù)資料（%)表示不良反應(yīng)發(fā)生率、總體緩解率，用計(jì)量資料（）表示 DKK1、RANKL 水平，若P＜0.05 則差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后的DKK1、RANKL 水平 與治療前相比,治療后 DKK1、RANKL 水平顯著降低（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)比兩組的DKK1、RANKL水平（）

表1 對(duì)比兩組的DKK1、RANKL水平（）

注：與本組干預(yù)前相比，#P＜0.05

例數(shù)13.259＜0.0001 32 t P RANKL治療前 治療后759.49±151.47 128.65±50.69# 163.77±37.49 62.64±21.36#22.342＜0.0001 DKK1治療前 治療后

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后，不良反應(yīng)發(fā)生情況：血小板減少4 例，周?chē)窠?jīng)病變6 例，胃腸道反應(yīng)2 例，感染3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為46.875%。

2.3 總體緩解率 完全緩解21 例，部分緩解7 例，穩(wěn)定3 例，進(jìn)展1 例，總體緩解率為87.5%。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤患者如果得不到及時(shí)的化療，生存期約為6 個(gè)月。 阿霉素、長(zhǎng)春新堿、地塞米松聯(lián)合化療方案是臨床常用的治療方法， 但完全緩解率低、不良反應(yīng)大、藥物起效慢、預(yù)后較差。

MM 溶骨性病變的發(fā)生主要由于破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)和成骨細(xì)胞活性減弱所致。 DKK1 是 Wnt信號(hào)拮抗劑，抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨分化，降低成骨細(xì)胞的活性，阻斷成骨細(xì)胞分化，直接影響成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。 在多發(fā)性骨髓瘤中，骨髓瘤細(xì)胞通過(guò)直接分泌破骨細(xì)胞激活因子， 間接刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌RANKL、 激活素等促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，并通過(guò)降低骨保護(hù)素（OPG）、提高DKK1 表達(dá)等抑制成骨細(xì)胞分化。

此次研究結(jié)果顯示， 硼替佐米治療后DKK1、RANKL 水平顯著降低（P＜0.05），這說(shuō)明將硼替佐米應(yīng)用至多發(fā)性骨髓瘤患者化療中， 能降低患者的DKK1、RANKL 水平，促進(jìn)骨細(xì)胞生長(zhǎng)。因DKK1能拮抗Wnt 信號(hào)，而Wnt 信號(hào)在人體骨骼、造血系統(tǒng)中， 以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中均有著無(wú)可取代的作用[5]。 所以DKK1 水平升高會(huì)抑制患者的正常骨細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、發(fā)育，降低正常骨細(xì)胞活性。 因RANKL 可促進(jìn)破骨細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖以及抑制其凋亡，所以DKK1、RANKL 水平越高便表示患者的骨溶性損傷越嚴(yán)重， 骨質(zhì)破壞導(dǎo)致的骨損害程度能反映MM 患者骨髓瘤細(xì)胞的數(shù)量及相關(guān)病情的變化[7]。 硼替佐米藥物進(jìn)入人體后可激活正常骨細(xì)胞分化， 全面抑制破骨細(xì)胞分裂， 降低DKK1、RANKL 水平，重塑骨質(zhì)，使其恢復(fù)正常，治療效果較好[6]。 起效快，安全性高，耐受性好[8]，對(duì)患者生存期的延長(zhǎng)、預(yù)后的改善有促進(jìn)作用[9]。

此次研究結(jié)果還顯示， 硼替佐米能夠快速抑制破骨細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的繁衍，阻斷腫瘤細(xì)胞生存通路，促使其凋亡。 同時(shí)，硼替佐米還能破壞腫瘤基質(zhì)和腫瘤細(xì)胞之間的粘附， 阻礙血管新生細(xì)胞因子的表達(dá)，減少患者的毒性應(yīng)激反應(yīng)，提高藥物的敏感性，進(jìn)一步提升療效，改善患者的預(yù)后[10]。黃磊[11]學(xué)者在相關(guān)研究中也有指出，多發(fā)性骨髓瘤患者使用以硼替佐米為主聯(lián)合化療方案治療， 總緩解率為87.5%，與本次研究結(jié)果相符。 需要注意的是，硼替佐米增加外周神經(jīng)病變13.1%和血小板減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)， 并未顯著增加其它不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]，因此在患者治療期間給予適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)神經(jīng)處理或升血小板等，減少患者的痛苦，避免不良反應(yīng)加重病情，影響患者預(yù)后。

硼替佐米（bortezomib）是一種蛋白酶抑制劑，具有可逆性，主要作用于26s 蛋白酶體的類(lèi)糜蛋白酶活性位點(diǎn)和類(lèi)半胱天冬酶活性位點(diǎn)而抑制蛋白酶活性，水解內(nèi)源核因子（NF-kB），從而顯著降低患者體內(nèi)的DKK1、RANKL 水平， 促進(jìn)骨細(xì)胞繁衍、生殖、發(fā)育，減少患者白介素合成與分泌，抑制腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散和血管生成[13]。