黃文藪 郭永建 黃敬君 周靜文 梁禮聰 吳鏡強(qiáng)

原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，在全球惡性腫瘤致死率中僅次于肺癌。由于該病起病隱匿，早期發(fā)病癥狀不典型，易被忽視，往往導(dǎo)致患者診斷時已處于中晚期，失去根治性治療機(jī)會。肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前治療中晚期肝癌最常用方式，通過化療藥物直接作用于病灶，殺滅與消除腫瘤細(xì)胞，但隨著臨床大量實踐發(fā)現(xiàn)，TACE治療無法確保完全殺滅腫瘤病灶，術(shù)后易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)情況[1]。因此通常會結(jié)合其他治療方式加強(qiáng)治療，如抗血管生成藥物，以達(dá)到最佳治療及預(yù)后效果。阿帕替尼是一種VEGFR2抑制劑，具有高選擇性靶向性，可控制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖或生成，既往在胃癌治療中有良好效果[2]，近年來，在肝癌的治療中也被證實對患者有生存獲益[3]。鑒于此，本次研究對中晚期肝癌患者采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療展開相應(yīng)的分析，報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選自2017年1月至2020年5月期間在我院接收的72例原發(fā)性肝癌患者作為本次研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法劃分為觀察組與對照組。兩組患者性別、年齡、肝功能分級等一般資料對比差異不明顯（P＞0.05），可比性成立，具體見表1。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

（一）納入標(biāo)準(zhǔn)[4]

（1）經(jīng)臨床相關(guān)檢查符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合TACE治療指征；（3）KPS評分≥60分；（4）預(yù)估生存期超過3個月；（5）腫瘤分期為巴塞羅那（BCLC）為B期、C期。

（二）排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）入組前接受過肝癌相關(guān)治療；（2）伴有活動性出血或嚴(yán)重凝血障礙；（3）存在化療藥物或造影劑過敏史；（4）合并其他惡性腫瘤與肝膽管細(xì)胞癌；（5）重要臟器功能嚴(yán)重不全；（6）伴嚴(yán)重認(rèn)知障礙及精神疾病者。

三、方法

兩組患者在術(shù)前均完善血常規(guī)、凝血功能、生化、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查等。

（一）對照組

接受TACE治療?；颊呔致楹蠼?jīng)右側(cè)股動脈進(jìn)行改良Seldinger穿刺法，置入5 F導(dǎo)管鞘，配合導(dǎo)絲及5F-RH導(dǎo)管，行肝動脈或相關(guān)動脈造影，確定腫瘤供血動脈分布區(qū)域、腫瘤部位、大小及數(shù)目等情況；引入微導(dǎo)管，超選至腫瘤供血動脈，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入40 mg吡柔比星，之后將10～20 mL超液化碘化油與10～20 mg吡柔比星或10～20 mg洛鉑充分混合形成混懸液，栓塞腫瘤供血動脈，并以300～500 um聚乙烯醇顆粒（PVA）栓塞近端血管。

術(shù)后一個月復(fù)查影像學(xué)及實驗室檢查，若明確肝內(nèi)有活性病灶，排除手術(shù)禁忌后按需行TACE治療。

（二）觀察組

在上述基礎(chǔ)上加用阿帕替尼治療。在TACE術(shù)后第3 d開始口服500 mg阿帕替尼，每日1次，如需再次TACE治療，則在術(shù)前3 d停用。若在治療期間有出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)時，需減少劑量至每日1次，服用250 mg或暫停服藥，給予密切觀察與相應(yīng)處理；等不良反應(yīng)有所緩解或消除后則再次開始服用阿帕替尼，停藥時間需＜30 d。兩組患者均連續(xù)治療到腫瘤進(jìn)展或無法耐受為止，并以28 d為1個周期。

四、觀察指標(biāo)

（一）腫瘤標(biāo)志物

分別在兩組患者治療前與治療后3個月對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）濃度表達(dá)進(jìn)行測定，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢查AFP濃度，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測VEGF、MMP-9濃度。

（二）肝功能

治療前與治療后3個月分別使用全自動生化儀與血凝儀對兩組患者總膽紅素（TBil）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及凝血酶原時間（PT）進(jìn)行測定。

（三）免疫功能

分別在治療前與治療后抽取兩組患者空腹血液，使用過流式細(xì)胞儀CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+免疫細(xì)胞因子進(jìn)行檢測。

（四）治療效果

依據(jù)改良實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)-mRECIST對療效進(jìn)行評價，其中包括完全緩解（CR，治療后病灶完全消除，且持續(xù)至少1個月）、部分緩解（PR，治療后較治療前病灶縮小＞20%，且持續(xù)至少1個月）、病情穩(wěn)定（SD，治療后較治療前病灶縮?。?0%，且未持續(xù)1個月）及進(jìn)展（PD，治療后病灶較治療前有所增多），總有效率為CR與PR之和占比。

（五）安全性評價

統(tǒng)計兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括腹痛、骨髓抑制、腹瀉、發(fā)熱、惡心嘔吐、蛋白尿等。

（六）生存情況

隨訪并統(tǒng)計兩組患者治療后半年、1年以及2年內(nèi)的生存情況。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)納入SPSS 22.0軟件分析，計量資料以±s表示，t檢驗；計數(shù)資料用（%）表示，卡方檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

兩組患者比較一般資料各方面均無明顯差異（P＞0.05），見表1。

二、兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

三、兩組患者臨床療效比較

觀察組治療總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

四、兩組患者治療前后血清VEGF與MMP-9濃度比較

治療前兩組患者血清VEGF與MMP-9濃度對比無顯著差異（P＞0.05）；治療后均有下降，而觀察組改善比對照組更為顯著（P＜0.05）。見表4。

五、兩組患者治療前后免疫功能比較

治療前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+對比差異均不明顯（P＞0.05）；治療后均有改善，而觀察組改善明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表5。

六、兩組患者治療前后肝功能比較

治療前兩組患者ALT、AST、TBil及PT水平對比均差異不明顯（P＞0.05）；治療后AST、ALT水平均有下降，而觀察組明顯比對照組更低（P＜0.05）。見表6。

七、兩組患者隨訪生存情況比較

兩組患者半年內(nèi)生存率對比無顯著差異（P＞0.05）；隨訪1年、2年內(nèi)生存率觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表7。

表4 兩組患者治療前后血清AFP、VEGF與MMP-9濃度比較（±s, n=36）

表4 兩組患者治療前后血清AFP、VEGF與MMP-9濃度比較（±s, n=36）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 VEGF（ng/L） MMP-9（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 220.36±32.56 131.25±25.47 1 935.7±281.8 972.0±211.1*對照組 221.01±31.69 172.03±23.65 1 930.2±280.3 1 532.7±234.2 t值 0.147 10.336 0.327 9.230 P值 0.942 0.000 0.744 0.000

表5 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s, n=36）

表5 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s, n=36）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 48.02±7.86 56.20±4.49*31.20±3.45 36.26±3.32*28.15±3.89 26.01±2.45* 1.20±0.34 1.45±0.22*對照組 47.12±7.65 62.36±5.26*32.14±3.60 39.60±4.12*28.60±3.75 23.01±2.32* 1.14±0.60 1.78±0.25*t值 0.107 4.843 0.047 14.333 0.526 9.665 0.047 7.251 P值 0.914 0.000 0.962 0.000 0.599 0.000 0.962 0.000

表6 兩組患者治療前后肝功能比較（±s, n=50）

表6 兩組患者治療前后肝功能比較（±s, n=50）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 AST（U/L） ALT（U/L） TBil（μmol/L） PT（s）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 108.32±21.02 35.16±11.24*122.32±28.14 45.56±19.52*28.45±5.13 27.42±4.24 17.04±3.46 16.56±1.52對照組 109.12±20.56 46.15±12.07*122.02±29.52 61.47±20.56*29.46±5.17 27.03±4.31 17.15±3.47 16.47±1.56 t值 0.852 11.628 0.758 12.014 0.954 0.685 0.758 0.142 P值 0.217 0.000 0.134 0.000 0.117 0.113 0.134 0.721

表7 兩組患者隨訪生存情況比較[n（%）]

討 論

肝癌發(fā)病率在我國惡性腫瘤疾病中居于第二，相關(guān)研究顯示，肝癌致病因素與家族遺傳、病毒性肝炎、肝硬化及某些化學(xué)物質(zhì)等存在密切聯(lián)系[5]。現(xiàn)階段臨床治療早期肝癌患者首選外科切除方案，但由于肝癌起病較為隱匿，病情發(fā)展較快，早期癥狀不典型，大部分患者在確診時已處于中晚期，失去最佳外科切除手術(shù)時機(jī)，增加了臨床治療難度。因此臨床對于無法進(jìn)行外科手術(shù)的患者多是選用姑息性治療方案，如肝動脈化療栓塞術(shù)、分子靶向藥物、放化療、免疫治療或多種方式聯(lián)合治療等。

TACE是目前臨床治療中晚期肝癌患者的主要手段，其療效已得到肯定。TACE在腫瘤供血動脈內(nèi)注入化療藥物，可令靶病灶內(nèi)局部藥物保持高濃度，降低全身外周藥物濃度，進(jìn)而保障了治療的有效性及安全性。同時，通過栓塞腫瘤供血血管，可延長化療藥物局部藥物效果維持時間，繼而抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖與生長。對于中晚期肝癌患者采用TACE治療的有效性也有大量臨床實踐證實，其具有可重復(fù)利用、創(chuàng)傷小且術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢[6]。但TACE治療存在一定的應(yīng)用限制，劉國起等[7]研究表明，大部分肝癌患者在經(jīng)TACE治療后無法完全將腫瘤細(xì)胞滅活，復(fù)查時會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)情況，導(dǎo)致患者需再次進(jìn)行TACE治療或其他方法治療。原因是腫瘤供血動脈經(jīng)栓塞后會維持在缺氧與缺血狀態(tài)下，會受到VEGF、MMP-9等多種因子介導(dǎo)，促使腫瘤新生血管生長，引起腫瘤復(fù)發(fā)。VEGF屬于促血管因子，會促使腫瘤血管生成；MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶超家族成員明膠酶，會促使細(xì)胞外基質(zhì)分解，可作用在腫瘤侵襲過程中[8]。相關(guān)研究顯示，在肝癌腫瘤微環(huán)境中MMP呈高表達(dá)狀態(tài)，并且會協(xié)調(diào)VEGF促使生成腫瘤血管[9]。因此，TACE術(shù)后聯(lián)合VEGFR抑制劑對抗腫瘤新生血管生成在理論上可以起到協(xié)同增效作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清AFP、VEGF與MMP-9濃度比對照組低，與朱澤民等[10]研究相似，由此可見TACE術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼對術(shù)后腫瘤新生血管有一定的抑制作用。

阿帕替尼屬于抗血管生成分子靶向藥物，對VEGF抑制具有高選擇性，用藥后可作用在VEGFR-2/KDR上，對VEGF所接到的VEGFR-2磷酸化與活化下游分子進(jìn)行抑制，阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞繁殖與轉(zhuǎn)移，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞再生[11]。本次研究中，觀察組治療后AST、ALT、CD8+、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平改善均優(yōu)于對照組，與曾廣源等[12]研究結(jié)果相符合，表明在TACE治療下加用阿帕替尼能夠糾正機(jī)體免疫功能紊亂，改善肝功能。主要是由于惡性腫瘤在發(fā)生、發(fā)展期間會損傷到患者免疫功能，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫力，同時也會增加多種免疫抑制活性物，而通過阿帕替尼治療，可與TACE治療發(fā)揮協(xié)同作用，減少腫瘤復(fù)合，進(jìn)而改善患者機(jī)體免疫功能[13-14]。但本次研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率比對照組高，考慮與靶向藥物作用機(jī)制有關(guān)。靶向藥物可對腫瘤血管生長產(chǎn)生抑制作用的同時，也存在一些副作用，如服用后會產(chǎn)生惡心嘔吐、腹痛腹瀉、蛋白尿等反應(yīng)。部分患者會由于難以耐受副作用而減藥、停藥，若停藥時間太長，會對術(shù)后抗腫瘤血管療效造成不利影響。但一般情況下，通過適當(dāng)?shù)牟涣挤磻?yīng)管理及必要時的減藥與停藥，患者均能夠耐受后續(xù)治療[15]，從而保證聯(lián)合治療的效果。本次研究中觀察組隨訪1年、2年內(nèi)生存率比對照組高，與吳發(fā)宗等[16]研究結(jié)果趨于一致，表明與單獨TACE治療比較，長期聯(lián)合應(yīng)用阿帕替尼患者耐受性良好，并能提高腫瘤病灶疾病控制效果，從而改善患者中遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。

綜上所述，針對肝癌患者實施TACE聯(lián)合阿帕替尼治療方案總體安全性較好，療效滿意，值得臨床推廣。