孔杰 趙伯翔 公茂峰 陸照璇 周陽逸 陳亮 蘇浩波 樓文勝 陳國平 顧建平 何旭

下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是第三常見的高風險血管性疾病，僅次于冠心病及卒中，其年發(fā)病率約為1/1 000[1]。當前，深靜脈血栓的主要推薦治療方法是抗凝治療[2]。而無論是肝素還是低分子肝素的抗凝效果，都是通過增強抗凝血酶Ⅲ（Antithrombin III，ATⅢ）發(fā)揮作用。ATⅢ主要通過抑制絲氨酸蛋白酶發(fā)揮其抗凝作用，其缺乏不僅會影響肝素的抗凝效果，也是血栓性疾病的危險因素[3]。因此研究下肢深靜脈血栓患者的ATⅢ活性，對制定抗凝方案有重要意義?，F(xiàn)分析我院自2017年1月至2018年12月收治的急性下肢深靜脈血栓形成及非血栓性疾病患者共464例的臨床資 料及各組的ATⅢ活性，探討其臨床意義。

資料與方法

一、臨床資料

自2017年1月至2018年12月我院共收治下肢深靜脈血栓形成患者252例、非血栓性疾病患者212例。總病例數(shù)464例，其中男性257例，女性207例；年齡（63.28±15.98）歲。下肢DVT的診斷標準參照中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會的《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專家共識（第2版）》[4]：血漿D二聚體大于500 μg/L及超聲、造影或CTV影像檢查發(fā)現(xiàn)血栓征象。非血栓疾病組包括：動脈硬化閉塞癥151例，靜脈曲張31例，腦或腹主動脈瘤30例。

二、方法

ATⅢ的測量采用放射免疫分析試劑盒，取經(jīng)EDTA-Na抗凝的靜脈血4 mL，離心分離血漿，置于-20℃冰箱統(tǒng)一測量或直接測量，嚴格按照試劑盒說明操作。

回顧性分析464例患者的臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、診斷，并予入院時抽靜脈血測量ATⅢ，探討各組的ATⅢ差異。根據(jù)診斷分為深靜脈血栓組及非血栓組。應用R 3.6.1及SPSS 22.0軟件分析各相關因素，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗，P＜0.05計為有統(tǒng)計學意義。

結 果

非血栓組及深靜脈血栓組的年齡（歲）分別為68.18±12.39、59.15±17.45，t=6.50，P＜0.001（圖1）；性別（女/總數(shù)）分別為37%、51%，卡方檢驗示χ2=9.66，P=0.002（圖2）。糖尿病患病率分別為28%、9%，χ2=30.31，P＜0.001（圖3）；高血壓患病率分別為63%、30%，χ2=50.97，P＜0.001（圖4）。

非血栓組及深靜脈血栓組的ATⅢ活性（IU/dL）分別為85.16±15.58、87.92±19.09，t=-1.71，P=0.087（圖5），差異無統(tǒng)計學意義。

圖1 非血栓組和深靜脈血栓組相比，非血栓組年齡更高且差異有統(tǒng)計學意義

圖4 非血栓組和深靜脈血栓組相比，非血栓組高血壓比例更高且差異有統(tǒng)計學意義

討 論

ATⅢ是一種分子量為58 kDa的絲氨酸蛋白酶抑制劑，是重要的調(diào)節(jié)凝血的糖蛋白，其主要作用是抑制激活的凝血酶Ⅱa和Ⅹa[5]。ATⅢ通與絲氨酸蛋白酶凝血因子1∶1不可逆結合，抑制凝血因子活性[6]。肝素可以改變ATⅢ的構象，提高其抗凝效率至少100倍。故ATⅢ缺乏的患者，對肝素的抗凝效果敏感性下降。ATⅢ主要由肝實質(zhì)細胞合成，且不同于其他諸如蛋白C或蛋白S等天然抗凝血因子，是非維生素K依賴的[5]。據(jù)報道，ATⅢ缺乏的患病率約為1/2 000到1/20 000[7]，而對于靜脈血栓患者人群，ATⅢ缺乏的患病率可達1/20到1/40[8-9]。對于遺傳性ATⅢ缺乏患者，自發(fā)性深靜脈血栓的年發(fā)病率約為1.6%[10]。獲得性ATⅢ缺乏的原因很多，包括肝臟疾病或者營養(yǎng)不良導致的ATⅢ合成障礙，腎臟疾病會導致ATⅢ丟失增多以及凝血功能亢進導致的ATⅢ消耗增多[5]，惡性腫瘤也會導致ATⅢ消耗增多[11]。

圖5 非血栓組和深靜脈血栓組相比，AT3活性的差異無統(tǒng)計學意義

既往文獻對于深靜脈血栓患者ATⅢ水平變化報道并不一致。大多數(shù)文獻報道，深靜脈血栓患者ATⅢ水平低于正常對照組。有文獻報道，深靜脈血栓患者相比于正常人群，ATⅢ缺乏的風險比為20[12]。李金泉團隊報道了重度肝病及深靜脈血栓患者的ATⅢ活性均低于正常人，且差異有統(tǒng)計學意義[13]。也有研究報道腹主動脈瘤和凝血病相關，腹主動脈瘤的直徑與血漿凝血酶-抗凝血酶復合物水平有關[14]。同時，Sassa H則報道了血栓組患者的凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物的水平明顯高于正常對照組。對于ATⅢ偏低患者，肝素抗凝效果下降。本研究數(shù)據(jù)顯示深靜脈血栓組與非血栓性疾病組，ATⅢ水平差異并無統(tǒng)計學意義。這可能和本組研究的對照組為非血栓性疾病患者，而非正常志愿者有關。本研究非血栓疾病組包括：動脈硬化閉塞癥、靜脈曲張和腦或腹主動脈瘤。其中靜脈曲張和ATⅢ的關系鮮有文獻報道。張國英報道了動脈硬化性閉塞癥患者ATⅢ活性較正常對照組低，并認為這可能由于動脈硬化性閉塞癥患者動脈血栓形成風險較高導致的消耗性降低。易曉凈報道了ATⅢ的持續(xù)性下降和腦動脈瘤致蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預后不佳有關。這些研究提示本研究的對照組不能完全反應正常人ATⅢ活性情況。也提示深靜脈血栓患者的ATⅢ水平變化仍有待進一步研究。

本研究的局限性包括：（1）本研究為回顧性研究，無法進行隨機分組，故各組患者的基線資料并不一致，對結果的解釋有一定影響；（2）本組研究的對照組為非血栓性疾病組，但是靜脈曲張等非血栓性疾病是否會影響ATⅢ水平尚無文獻報道，在今后的研究中我們將盡可能收集更多樣本做對照組。