夏杰軍 趙軍陽(yáng) 范若思 劉珍銀 譚小云 姜華 張靖

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，RB）是嬰幼兒最常見(jiàn)的眼內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率約為1/28 000～1/15 000[1]；中國(guó)每年新增RB病例約1 000例，約2/3的患兒在3歲前發(fā)病，無(wú)性別及種族差異[2]。傳統(tǒng)的治療包括眼球摘除、外照射、全身化療和局部治療（冷凍、溫?zé)岑煼ā⒓す夤饽?、放射性核素）。在過(guò)去的十余年間，經(jīng)眼動(dòng)脈灌注化療為主的綜合治理手段已經(jīng)逐漸成為治療RB的重要方法[3]。這種方法提高了對(duì)RB腫瘤的控制，大幅度提高了保眼率和降低了并發(fā)癥[4]。我們收集了2009年4月至2016年4月間在我科完成使用經(jīng)眼動(dòng)脈灌注化療患兒320例，現(xiàn)總結(jié)如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究回顧性了分析2009年4月至2016年4月，我科收治的符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前經(jīng)眼底檢查、眼部超聲、CT或MRI檢查，明確診斷為RB患兒，并根據(jù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤國(guó)際分期（international intraocular retinoblastoma classification，IIRC）對(duì)腫瘤進(jìn)行分期。（2）在我科至少接受1次以上（intra-arterial chemotherapy，IAC）治療。（3）距離最后一次IAC 1年以上，且無(wú)需接受任何治療的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷不明確，資料不完整，不愿意接受隨訪(fǎng)者。（2）術(shù)前檢查存在以下問(wèn)題：①臨床高危因素，如眶蜂窩織炎、白內(nèi)障；②影像學(xué)高危因素，如視神經(jīng)增粗、MRI或CT增強(qiáng)掃描有強(qiáng)化；③眼球壁不完整。（3）患有其他嚴(yán)重的眼部疾病。（4）有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病包括肝腎功能異常，血常規(guī)及凝血功能異常以及先天心臟病患者及聽(tīng)力障礙者等。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求；所有患者均獲知情同意。

根據(jù)所有病例的病案號(hào)查詢(xún)電子病歷，摘錄其相關(guān)流行病學(xué)信息；并通過(guò)電話(huà)隨訪(fǎng)、微信隨訪(fǎng)、短信隨訪(fǎng)、門(mén)診隨訪(fǎng)等方法獲取患兒資料。

二、IAC治療方法

采用美國(guó)GE Advantx LCV DSA設(shè)備?；純喝⊙雠P位、頭部正位，行全身麻醉后體位固定。常規(guī)消毒，行股動(dòng)脈Seldinger穿刺插管，成功后置入4 F小兒血管鞘。注射肝素使患兒全身肝素化，體重＜10 kg者劑量為75 U/kg，體重＞10 kg者劑量為100 U/ kg。連接2套旁路生理鹽水加壓滴注系統(tǒng)，其中1套與導(dǎo)引導(dǎo)管連接，另1套與微導(dǎo)管連接。持續(xù)滴注調(diào)節(jié)，保證液體滴注速度為每分鐘15～30滴。用4 F超滑Cobra導(dǎo)管選擇性插入患兒患側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈。增強(qiáng)器轉(zhuǎn)至90°，頭顱影像呈側(cè)位，人工手推對(duì)比劑碘克沙醇（含碘320 mg/mL）進(jìn)行頸內(nèi)動(dòng)脈造影（見(jiàn)圖1A）。眼動(dòng)脈顯影后予以路標(biāo)，用ev3微導(dǎo)絲引導(dǎo)1.7 F ev3 45微導(dǎo)管，行眼動(dòng)脈超選擇性插管，造影確認(rèn)微導(dǎo)管在眼動(dòng)脈內(nèi)且脈絡(luò)膜顯影清晰后，行眼動(dòng)脈灌注化療（見(jiàn)圖1B）。30 min內(nèi)完成眼動(dòng)脈灌注化療，滴注速度為2 mL/min。術(shù)中如果經(jīng)頸內(nèi)動(dòng)脈造影眼動(dòng)脈顯影欠佳，則行同側(cè)腦膜中動(dòng)脈造影，脈絡(luò)膜染色清晰，則可經(jīng)腦膜中動(dòng)脈途徑灌藥。治療過(guò)程中將頸內(nèi)動(dòng)脈-眼動(dòng)脈途徑作為首選途徑，對(duì)于無(wú)法經(jīng)該途徑實(shí)施動(dòng)脈化療的病例則將頸外動(dòng)脈-腦膜中動(dòng)脈或球囊法作為替代途徑。術(shù)畢，撤管后拔出動(dòng)脈鞘，壓迫穿刺點(diǎn)5～10 min至止血，用彈力膠布及紗塊加壓包扎。檢查穿刺側(cè)下肢皮膚溫度與足背動(dòng)脈搏動(dòng)大致正常后，可送返復(fù)蘇室。每間隔約4周重復(fù)一次IAC術(shù)，方法同前。更詳細(xì)步驟請(qǐng)參考張靖等著《視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤選擇性眼動(dòng)脈化療技術(shù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[5]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier法（KM法）繪制單變量生存曲線(xiàn)，描述患者累計(jì)保眼率和累計(jì)生存率情況，并對(duì)組間生存率進(jìn)行Wilcoxon檢驗(yàn)，將兩組比較中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素 logistic 回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 典型病例

結(jié) 果

一、存活患兒數(shù)據(jù)

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共307例（374只患眼）RB患兒存活，其中男184例，女123例；臨床首發(fā)癥狀主要為白瞳癥204人，斜視45人，視力下降30人，患眼紅腫22人，體檢發(fā)現(xiàn)6人。患兒IAC術(shù)后隨訪(fǎng)1～130個(gè)月，隨訪(fǎng)時(shí)間中位數(shù)40個(gè)月。見(jiàn)表1。

根據(jù)IIRC系統(tǒng)分期，A期1眼，B期23眼，C期25眼，D期258眼，E期67眼。術(shù)后284只眼瘤體局部形成鈣化斑塊穩(wěn)定，總體保眼率為75.9%（284/374）。A期、B期、C期、D期、E期RB患者隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi)保眼率分別為100%、95.7%、100%、80.6%、41.8%。

對(duì)性別、國(guó)際眼內(nèi)RB腫瘤的分級(jí)、年齡、術(shù)前的治療史等因素與療效的關(guān)系進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)僅臨床分期差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Wilcoxon統(tǒng)計(jì)量，χ2=74，P＜0.001），認(rèn)為不同分期的RB患兒保眼率有差別。生存函數(shù)曲線(xiàn)如圖2。

表1 RB存活患兒的一般資料

二、死亡數(shù)據(jù)

圖2 存活RB患兒保眼率生存分析

本研究中13例(13/320，4.0%) RB患兒在隨訪(fǎng)期內(nèi)因疾病出現(xiàn)死亡。其中男11例，女2例；7例雙眼，8例單眼；A期3眼，B期1眼，C期2眼，D期11眼，E期3眼，平均死亡年齡35.7個(gè)月（13～82個(gè)月），無(wú)治療史7人，有治療史6人。D期死亡率（11/269，4.1%），E期死亡率（3/70，4.3%），死亡原因：顱內(nèi)轉(zhuǎn)移11例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1例，三側(cè)性腫瘤1例；共有12例中斷和放棄治療；死亡距離最后一次IAC治療的平均時(shí)間為7.1個(gè)月（1～22個(gè)月），其中5例在眼球摘除后死亡。見(jiàn)表2。

討 論

經(jīng)眼動(dòng)脈灌注化學(xué)治療是將化療藥物通過(guò)微導(dǎo)管精準(zhǔn)地注入眼動(dòng)脈的一種介入放射學(xué)治療方法，又被稱(chēng)為超選擇經(jīng)眼動(dòng)脈灌注化療術(shù)（selective ophthalmic artery infusion，SOAI）或眼動(dòng)脈介入（ophthalmic artery chemotherapy，OAC），可以使大部分化療藥直接進(jìn)入眼動(dòng)脈，起到局部化療作用。研究發(fā)現(xiàn)該法到達(dá)眼球內(nèi)的藥物濃度是通過(guò)靜脈治療的10倍，而使用這種方法時(shí)外周血液和組織中的藥物濃度則可以忽略不計(jì)，目前已成為治療眼內(nèi)期RB的一線(xiàn)治療方法[6-7]。

RB的分期對(duì)于治療方法的選擇及治療療效非常重要[8]。眼內(nèi)早期（A期、B期、C期）與晚期（D期、E期）的RB的患兒保眼率相差較大。不同研究報(bào)道中，早期RB患兒全身化療的保眼率為70%～100%，而晚期RB患兒的保眼率僅為20%～50%，明顯低于早期。Shields等[9]用化學(xué)減容聯(lián)合局部治療了249只眼，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為6.2年，其成功率（未使用外放射治療和眼摘）為A期100%，B期93%，C期90%，D期47%，而E期全部進(jìn)行了眼摘。Shields等另一報(bào)道，用化學(xué)減容聯(lián)合局部治療了64只E期眼，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為5年，而成功率僅為25%[10]。

Gobin等[11]采用IAC治療95只RB患眼，共進(jìn)行259次插管，平均每只眼手術(shù)次數(shù)為3.1次；大多數(shù)患者僅使用單藥美法侖，有治療史與無(wú)治療史2年內(nèi)保眼率分別是81.7%和58.4%，其中20.0%的晚期和巨大腫瘤RB患眼仍然需要摘除眼球，11.4%的患者發(fā)生了顯著的白細(xì)胞減少，但是均無(wú)需輸注血制品。Shields 等[12]報(bào)道了隨訪(fǎng)長(zhǎng)達(dá)5年結(jié)果：67例患兒共7只眼，其中原發(fā)病例保眼率為72%，繼發(fā)病例（曾接受化療）保眼率為62%。在原發(fā)病例中B期、C期保眼率達(dá)100%，D期為94%，E期為36%。同時(shí)在所有的病例中均未出現(xiàn)中風(fēng)、癲癇、腫瘤轉(zhuǎn)移、死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。在本研究病例中IAC治療A期（n=1）、B期（n=23）、C期（n=25）、D期（n=258）、E期（n=67）RB患者隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi)保眼率分別為100%、95.7%、100%、80.6%、41.8%。分析其中原因可能為對(duì)于IIRC E級(jí)及大量玻璃體種植轉(zhuǎn)移的患兒，單獨(dú)通過(guò)眼動(dòng)脈介入化療常難以控制腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展。由于玻璃體缺乏血供，化療藥物難以進(jìn)入，玻璃體內(nèi)殘存的腫瘤往往會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)及進(jìn)展。綜合比較文獻(xiàn)，結(jié)合本研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn)IAC治療RB較全身化療可明顯提高D期保眼率[13]。

表2 死亡患兒情況

目前眼球摘除主要用于治療失敗后的眼內(nèi)晚期RB患兒[14]。眼球摘除原因?yàn)椋海?）疾病進(jìn)展，懷疑有視神經(jīng)侵犯、前房侵犯、脈絡(luò)膜侵犯、鞏膜侵犯或眼外腫瘤；（2）玻璃體出血、玻璃體混濁等眼內(nèi)腔不透明，掩蓋腫瘤真實(shí)狀態(tài)；（3）眼球癆。保眼治療相比于單純的眼球摘除治療，治療費(fèi)用昂貴，需要家長(zhǎng)有足夠的隨訪(fǎng)依從性、便利性、經(jīng)濟(jì)能力和心理承受能力。

據(jù)報(bào)道，目前每年全世界接近3 001～3 376個(gè)患兒死于RB[15]。近年來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家通過(guò)開(kāi)展常規(guī)眼科篩查，早期診斷治療，RB患兒5年生存率較高，而發(fā)展中國(guó)家RB患兒就診時(shí)間較晚，延誤早期治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致其病死率仍較高。在中國(guó)每年約有1 100個(gè)新發(fā)病例，分布在32個(gè)省內(nèi)。楊華勝等[16]報(bào)道1997—2001年視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的生存率和預(yù)后因素研究，RB患者在42個(gè)月后生存率穩(wěn)定在78.72%，與同時(shí)代發(fā)達(dá)國(guó)家相比尚有一定的差距，當(dāng)時(shí)影響我國(guó)RB生存率的因素可能是:就診時(shí)病情重，家長(zhǎng)忽視患兒的白瞳癥，認(rèn)為是正?，F(xiàn)象，直至癥狀加重出現(xiàn)眼紅、眼痛才就診；忽視復(fù)診和中斷術(shù)后的輔助治療，盡管在出院時(shí)已交待家長(zhǎng)，但有一部分家長(zhǎng)是等待患兒已摘除的眼重新出現(xiàn)紅腫痛才來(lái)就診，一部分是因?yàn)橐颜谎?，而另一眼的病情未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療而延誤診治。本研究中患兒生存率為96.0%，病例死亡率與發(fā)達(dá)國(guó)家相當(dāng)，生存率與前述報(bào)道相比有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

綜上，經(jīng)眼動(dòng)脈灌注化療技術(shù)是一種安全有效的治療手段，能夠顯著提高RB患兒的保眼率，遠(yuǎn)期效果亦良好。