周 沖，董愛梅，劉軍田

（山東省食品藥品審評認證中心，山東 濟南 256100）

2015年8月，國務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），明確提出在我國開展藥品上市許可持有人制度試點的意見。2015年11月，第十二屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第十七次會議審議通過《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》，授權(quán)國務(wù)院在北京、天津、河北、山東等10個省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點。2017年8月原國家食藥監(jiān)總局出臺了《關(guān)于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關(guān)事項的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕68號），指出對于藥品生產(chǎn)企業(yè)加工場地異地搬遷或者車間異地搬遷、整體搬遷或者被兼并后整體搬遷等申報持有人的，由省級食品藥品監(jiān)管部門審評審批后報食品藥品監(jiān)管總局備案；將各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有成為持有人、申報仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價同時申請成為持有人等情形報食品藥品監(jiān)管總局批準。目前我中心已受理持有人委托生產(chǎn)品種中尚無整體搬遷或被兼并后整體搬遷申報持有人委托生產(chǎn)的情形，因此本文涉及的藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)只包括藥品生產(chǎn)企業(yè)加工場地異地搬遷或者車間異地搬遷申報持有人委托生產(chǎn)這一種情形。

山東省也相繼出臺了系列文件[1-2]，2018年3月原山東省食品藥品監(jiān)督管理局出臺了《關(guān)于開展山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人審評審批工作的通知》（魯食藥監(jiān)注函〔2018〕23號），針對山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人制定了工作程序和審查要點。本文結(jié)合山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人（試點）委托生產(chǎn)品種化學(xué)藥品審評過程中的常見問題和筆者的理解，對質(zhì)量研究中常見問題進行總結(jié)，供相關(guān)申請人參考。

1 基本情況

山東省對于藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人試點的，采取上市許可持有人資質(zhì)和委托生產(chǎn)獨立審評審批模式。自試點開始至今，共完成了持有人資質(zhì)審評審批共140余個品種，持有人委托生產(chǎn)審評審批共52個品種。已受理委托生產(chǎn)的品種中，原料藥21個，占40 %；注射劑23個，占44 %，其他還包括口服固體制劑、口服液等。藥品上市許可持有人分布在北京、天津、蘇州、濟南、臨沂和石家莊等地，以蘇州為主，26個品種，占50 %，具體見圖1；受托生產(chǎn)企業(yè)分布在濟南、臨沂、德州、淄博、菏澤和濱州等地，以濟南、淄博、菏澤和德州為主，占總數(shù)的79 %，具體見圖2。反映了藥品上市許可持有人制度下和山東省新舊動能轉(zhuǎn)換背景下企業(yè)產(chǎn)業(yè)布局的調(diào)整。

2 質(zhì)量研究存在問題

從目前情況來看，以生產(chǎn)加工廠地或車間異地搬遷申報持有人委托生產(chǎn)的藥品多為已上市多年的老品種，多因產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整或資源優(yōu)化配置申報委托生產(chǎn)。由于批準時間較早，其質(zhì)量標準大多執(zhí)行《中國藥典》、部頒標準或當時的注冊標準，很多品種的質(zhì)控項目和指標低于目前技術(shù)要求。筆者對已完成技術(shù)審評的化學(xué)藥品質(zhì)量研究存在問題進行匯總，其中：未知單雜及其限度方面存在問題的品種占60 %，研究項目不全面的占50 %，方法學(xué)驗證不全面的占45 %，對照品信息不全方面的占35 %，質(zhì)量對比不全面的占35 %。具體見表1。

3 質(zhì)量研究常見問題及分析

質(zhì)量研究的目的是建立合理、可行的質(zhì)量標準，從而保證藥品的質(zhì)量[3]。質(zhì)量研究內(nèi)容一般包括質(zhì)量標準對比、方法學(xué)驗證、質(zhì)量對比和雜質(zhì)譜對比4個方面。筆者重點從上述4個方面對藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)審評中（表1）常見問題進行列舉和分析。

表1 質(zhì)量對比研究中常見問題匯總

3.1 質(zhì)量標準對比常見問題分析

質(zhì)量標準對比時應(yīng)對持有人和受托方的放行標準（內(nèi)控標準）和貨架期標準中相關(guān)項目和限度分別對比研究，并對委托生產(chǎn)前后的相關(guān)項目和限度是否一致進行分析說明。

質(zhì)量標準對比中常見問題為限度制定不合理或研究項目不全，存在這兩類問題的品種分別達到60 %和50 %，是該事項中最為普遍的兩個問題。

限度制定不合理方面的問題主要為未規(guī)定未知單雜的質(zhì)控限度，或雜質(zhì)的質(zhì)控限度不符合目前技術(shù)要求。如某原料藥質(zhì)量標準中未知單雜的限度為0.2 %，但按照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]等的要求，該原料藥的未知單雜限度應(yīng)定為0.10 %，顯然0.2 %的限度要求已不符合目前的技術(shù)要求。部分品種的質(zhì)量標準中未規(guī)定未知單雜的質(zhì)控限度或已知雜質(zhì)的限度制定不合理，申請人應(yīng)按照當前技術(shù)要求和相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，完善雜質(zhì)的質(zhì)控限度。

研究項目不全的問題主要表現(xiàn)在：①部分化藥品種質(zhì)量標準中沒有有關(guān)物質(zhì)檢查項；②部分品種對于工藝中使用的殘留溶劑未進行研究和檢查；③部分品種執(zhí)行《中國藥典》，但未對質(zhì)量標準中規(guī)定的檢查項，如殘留溶劑等進行對比研究；這些問題的存在將導(dǎo)致標準不符合現(xiàn)行的技術(shù)要求，不能全面、客觀地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化[3]，無法保證產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。另外，對于抗生素類品種，聚合物的研究是一個比較容易忽視的問題；生化類藥品還應(yīng)根據(jù)其品種特點和制劑類型制定合理的質(zhì)控項目和限度，如：分子量與分子量分布、降壓物質(zhì)、異常毒性、效價等控制產(chǎn)品的安全性[5]；對于使用了抑菌劑、抗氧化劑等的制劑，應(yīng)控制產(chǎn)品中抑菌劑、抗氧化劑的含量。總之，申請人應(yīng)根據(jù)品種特點制定相關(guān)的檢驗項目，并根據(jù)多批樣品的實測結(jié)果考慮是否將新增檢驗項目訂入內(nèi)控標準。保證委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品質(zhì)量不降低，從而保證產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。

3.2 方法學(xué)驗證常見問題分析

申請人應(yīng)根據(jù)質(zhì)量標準，逐項對關(guān)鍵質(zhì)量屬性進行方法學(xué)確認，重點考察方法的專屬性和準確度[3]。若根據(jù)目前的技術(shù)審評要求新建檢測方法的，應(yīng)按照相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定進行全面的方法學(xué)研究驗證[3,6-7]，并闡述方法建立過程。

持有人委托生產(chǎn)申報品種中方法學(xué)驗證或確認不完善是常見問題，存在這類問題的品種約占45 %。常見問題為部分申請人根據(jù)當前的技術(shù)要求提高了內(nèi)控標準，建立新的方法對產(chǎn)品進行檢驗，但是限于對相關(guān)指導(dǎo)原則理解不全面等原因，方法學(xué)驗證不完善。完善的方法學(xué)驗證或確認才能保證檢測方法的可行性和檢測結(jié)果的準確性。

3.3 質(zhì)量對比研究常見問題分析

申請人應(yīng)采用受托生產(chǎn)前后大規(guī)模生產(chǎn)的至少各3批樣品，根據(jù)制定的內(nèi)控標準逐項進行對比研究。

質(zhì)量對比存在問題的品種約占35 %。常見問題及分析：①部分申請人未對原料藥的溶解度、熔點等項目進行對比。原料藥的溶解度、熔點等特性與其純度、晶型等密切相關(guān)，因此在日常檢驗中也是不容忽視的項目。②未按照升級后內(nèi)控標準對樣品進行檢驗。新建檢驗項目的目的是按照現(xiàn)行技術(shù)要求更加全面、客觀、靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量，因此全面的質(zhì)量對比應(yīng)通過全面的檢驗來實現(xiàn)。③對于持有人多年不生產(chǎn)品種，若采用持有人早期批次產(chǎn)品的檢驗結(jié)果與受托方產(chǎn)品進行質(zhì)量對比，往往存在因檢驗項目和方法不一致導(dǎo)致無法全面進行質(zhì)量對比的問題。建議采用現(xiàn)行質(zhì)量標準（或內(nèi)控標準）對持有人和受托方同期生產(chǎn)的產(chǎn)品進行質(zhì)量對比，保證委托生產(chǎn)后產(chǎn)品質(zhì)量不降低。若確實無法提供質(zhì)量對比樣品的，持有人也可選擇原研、已通過一致性評價品種或已上市主流產(chǎn)品與受托方產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究[6]，并提供充足的證明性材料。④對于內(nèi)控標準自行升級的品種，在進行委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品質(zhì)量對比時，原標準中關(guān)鍵檢測指標的對比也是一個容易忽視的問題。

總之，申請人應(yīng)根據(jù)當前技術(shù)要求進行全面的質(zhì)量對比，保證委托生產(chǎn)后產(chǎn)品質(zhì)量不降低，從而保證產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。

3.4 雜質(zhì)譜對比研究常見問題分析

委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品的雜質(zhì)譜應(yīng)基本一致，不能出現(xiàn)超過鑒定限度的新增雜質(zhì)，這是判斷產(chǎn)品質(zhì)量是否具有一致性的關(guān)鍵指標之一。審評中發(fā)現(xiàn)，未對委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品的雜質(zhì)譜進行對比的品種約占25 %。產(chǎn)品的雜質(zhì)譜是產(chǎn)品質(zhì)量的重要體現(xiàn)，應(yīng)結(jié)合原料的起始物料、合成工藝、制劑的處方工藝并結(jié)合該化合物可能存在的降解產(chǎn)物等進行全面的雜質(zhì)譜分析和對比，在申報資料中列明委托生產(chǎn)前后所有雜質(zhì)的相對保留時間、雜質(zhì)含量和雜質(zhì)個數(shù)等，并明確說明雜質(zhì)譜是否具有一致性，從而保證委托生產(chǎn)后產(chǎn)品質(zhì)量不降低。

對于確實無法或沒有必要進行雜質(zhì)譜對比的產(chǎn)品，若有充足的理由和依據(jù)也可以得到認可。

3.5 其他常見問題

部分品種申報資料中對照品信息不完善，對照品的含量、水分等的數(shù)據(jù)與產(chǎn)品檢驗結(jié)果直接相關(guān)，因此應(yīng)提供完整的對照品信息，如：標簽、合法來源證明性材料等。

4 討論

質(zhì)量研究是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，始終貫穿藥品生命周期的全過程。筆者結(jié)合山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人（試點）委托生產(chǎn)品種化學(xué)藥品審評過程中的常見問題和筆者的理解，對質(zhì)量研究中常見問題從質(zhì)量標準對比、方法學(xué)驗證、質(zhì)量對比和雜質(zhì)譜對比等方面進行總結(jié)，供相關(guān)申請人參考。相關(guān)企業(yè)應(yīng)當肩負起藥品上市持有人對藥品全生命周期的責(zé)任，通過完善的質(zhì)量研究保證藥品質(zhì)量，保證委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，滿足廣大人民群眾日益增長的健康需求。