周 靜 胡文靜, 閆 婧 謝 麗

( 1 南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇省南京市 210008，電子郵箱：zhoujing7876@163.com; 2 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心腫瘤科，江蘇省南京市 210008)

【提要】 保乳手術(shù)聯(lián)合輔助放療是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。近年來，移動式術(shù)中放射治療(IORT)設(shè)備的研發(fā)極大地促進(jìn)了IORT的發(fā)展。IORT由于具有時(shí)效性好、僅需單次治療和可保護(hù)正常器官組織等優(yōu)勢，在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛。IORT可替代術(shù)后輔助外照射放療，術(shù)中單次放療患者局部復(fù)發(fā)率雖仍有待提高，但其總生存期不亞于術(shù)后輔助外照射放療；IORT還可用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危乳腺癌保乳術(shù)患者的術(shù)后瘤床補(bǔ)量。本文將對IORT的發(fā)展以及其在乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

乳腺癌是女性最常見的腫瘤，也是全球第二大常見腫瘤。隨著全球乳腺癌發(fā)病率的上升[1]，人們對乳腺癌的重視程度也越來越高。B超、鉬靶以及X線等檢測手段的應(yīng)用也使得早期乳腺癌的檢出率有所提高[2]。隨著乳腺癌患者對生活質(zhì)量以及術(shù)后美觀效果要求的提高，保乳手術(shù)聯(lián)合放療成為患者更偏好的選擇。保乳治療被認(rèn)為是早期乳腺癌患者有效的治療選擇[3-4]；保乳手術(shù)后放療標(biāo)準(zhǔn)模式為全乳照射，該放療模式大大降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并提高了生存率[5]。隨著生存期的延長，放射治療的長期毒性、便捷性以及患者依從性逐漸受到重視。近年來，加速部分乳房照射(accelerated partial breast irradiation，APBI)在部分低危乳腺癌患者中可替代全乳照射，成為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的治療模式[6]。術(shù)中放射治療(intraoperative radiotherapy，IORT)是APBI的一種放療形式，于20世紀(jì)60年代首次應(yīng)用于臨床[7]，是指在手術(shù)過程中對腫瘤瘤床、殘存病灶和淋巴引流區(qū)等部位施行近距離、單次、大劑量照射的一種放療方法[8]。近年來隨著IORT設(shè)備及術(shù)中麻醉管理技術(shù)的快速發(fā)展，IORT迅速發(fā)展，成為治療多種腫瘤的有效手段之一，如局部晚期和復(fù)發(fā)性直腸癌、腹膜后肉瘤、胰腺癌、早期乳腺癌、婦科和泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤[9]。本文將對IORT的發(fā)展以及其在乳腺癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌IORT的優(yōu)勢

乳腺癌的術(shù)后輔助放療是依據(jù)乳腺癌手術(shù)方式的不斷進(jìn)步而發(fā)展的。IORT放射探頭僅數(shù)毫米寬，即便在小切口乳腺癌手術(shù)中也能靈活應(yīng)用。搭配精確定位系統(tǒng)及立體定向頭架，可對多種腫瘤的瘤床、殘存瘤灶、外浸區(qū)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引流區(qū)進(jìn)行IORT[10]。因此,對乳腺癌行IORT在理論上具有鮮明的優(yōu)勢。

1.1 生物學(xué)效應(yīng)高 乳腺癌為放療中度敏感腫瘤，有研究認(rèn)為乳腺癌細(xì)胞α/β值約為4[11]，提示與放療敏感腫瘤相比，其對低劑量的放療不敏感，而更容易在單次單劑量放療中獲益。由于IORT可有效地保護(hù)正常組織，故可采用單次大劑量放療，其生物學(xué)效應(yīng)高于相同劑量的外照射常規(guī)分割，約為其1.2～2.5倍[12]。

1.2 時(shí)效性優(yōu) IORT的第二個(gè)優(yōu)勢在于時(shí)效性，其能夠與手術(shù)同時(shí)進(jìn)行。一方面，手術(shù)本身可有效減小腫瘤體積，降低腫瘤乏氧細(xì)胞的比例，從而提高IORT的生物學(xué)效應(yīng)；而對復(fù)發(fā)高危區(qū)域盡早于術(shù)中予以放射治療，可降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[13]。其次，IORT可降低手術(shù)本身及術(shù)后組織修復(fù)、瘢痕牽拉等導(dǎo)致的瘤床移位風(fēng)險(xiǎn)[14]，從而最大程度對瘤床施行精確放射治療。

1.3 安全性良好 IORT可以最大限度地通過物理遮擋等方法，將正常組織排除在射野之外；確定靶區(qū)后，標(biāo)靶直接接觸需要照射的區(qū)域，彌補(bǔ)了瘤床漏照的缺陷，提高了放療的靶向性和精確性[13]。此外，無論IORT采用的是電子線還是低能X線、γ射線，均能夠在治療表面達(dá)到較高劑量，而在達(dá)到最大劑量點(diǎn)深度后射線能量急劇衰減。這樣的靶區(qū)劑量分布符合腫瘤浸潤生物學(xué)特點(diǎn)，在高危區(qū)域劑量較為均勻，病灶旁的正常組織器官則照射較少，能有效保護(hù)正常組織，從而減少放射治療對瘤床外組織的副作用。

1.4 患者接受度高 IORT采用單次較大劑量放療，可以減少術(shù)后放療的次數(shù)、縮短放療總時(shí)間，不僅增加患者對放射治療的依從性，也在一定程度上減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)[15-16]。乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)放療模式包括標(biāo)準(zhǔn)劑量放療以及推進(jìn)到瘤床的附加劑量放療，影響術(shù)后乳房的美觀度，而IORT作為標(biāo)準(zhǔn)放療模式的一種替代治療方法，更能滿足患者對乳房外觀上的美容需求[10]。

1.5 復(fù)發(fā)率低 手術(shù)會引起腫瘤細(xì)胞播散、機(jī)體免疫降低、微環(huán)境改變，手術(shù)引起的應(yīng)激狀態(tài)將促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。已有體外試驗(yàn)證實(shí)，手術(shù)傷口滲液可促進(jìn)部分乳腺癌細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞群增殖，但是接受IORT的患者，其手術(shù)傷口滲液的上述促進(jìn)作用明顯減弱[18]。IORT能改變手術(shù)傷口液體的成分和生物活性，誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂和旁觀者因子釋放，從而介導(dǎo)了輻射的基因毒性效應(yīng)，削弱了手術(shù)傷口液對腫瘤細(xì)胞生長的刺激作用，這可能為IORT復(fù)發(fā)率低的因素之一[19]。

2 乳腺癌IORT的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

目前乳腺癌保乳術(shù)后接受30次(共6周)的外照射仍然是傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對保乳術(shù)患者采用IORT來施行APBI，從而減少術(shù)后放療的次數(shù)，是IORT最有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[20]。乳腺癌保乳術(shù)后90%的鏡下殘留病灶均分布于瘤床周圍直徑4 cm范圍以內(nèi)，這一范圍為術(shù)后復(fù)發(fā)高危區(qū)域。IORT對此有兩種治療模式：對于局部復(fù)發(fā)低危的患者可以采用IORT替代術(shù)后全乳腺放療；對于局部復(fù)發(fā)高?；颊叨?，IORT可以作為瘤床局部推量的手段[21]。研究表明，保乳術(shù)后真正局部復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后40至65個(gè)月[22]。因此，術(shù)后放療與IORT對比觀察時(shí)間往往需要大于5年。

2.1 IORT替代全乳照射案例回顧 回顧2007年1月至2019年9月的臨床試驗(yàn)研究，以“breast cancer”“radiotherapy”“IORT”“Intraoperative radiotherapy”和“external beam radiotherapy”為主題詞及其自由詞在PubMed、Embase、Cochrane以及ClinicalTrial數(shù)據(jù)庫上檢索(檢索僅限于前瞻性臨床試驗(yàn)的英文報(bào)告)，對檢索出的文章進(jìn)行篩選，最終篩選出4篇文章共4項(xiàng)臨床試驗(yàn)，此4項(xiàng)臨床試驗(yàn)均為對比IORT與體外放射治療療效的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(試驗(yàn)均已經(jīng)完結(jié))[23-26]，均已完成充分的隨訪，記錄了觀察組與對照組的局部復(fù)發(fā)率及5年生存率(見表1)。從局部復(fù)發(fā)率可以看出四項(xiàng)試驗(yàn)中IORT組的局部復(fù)發(fā)率與體外放療組相比并無明顯優(yōu)勢。我們利用Stata 13.0軟件分析了兩組局部復(fù)發(fā)率及5年生存率，兩組的上述指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(見圖1～圖2)。由此看出，IORT的局部復(fù)發(fā)率和5年生存率并不劣于體外放療。

表1 乳腺癌IORT與體外放射治療對比研究

圖1 局部復(fù)發(fā)率對比的Meta分析森林圖(注：LR為局部復(fù)發(fā))

圖2 5年生存率對比的Meta分析森林圖

Takanen等[27]開展的一項(xiàng)術(shù)中行電子線放射治療的758例乳腺癌患者的回顧性研究中，根據(jù)年齡和腫瘤特征(大小、邊緣、分級、激素受體狀態(tài)、組織學(xué)因素、淋巴結(jié)狀態(tài))及影響預(yù)后的作用大小將患者分為適合IORT組(年齡≥50歲，非小葉類型，腫瘤<2 cm，pN0或pNmic，Ki67<20%，非三陰性乳腺癌，且G1～G2級)及不適合IORT組，比較了兩組患者的再發(fā)腫瘤率和新發(fā)腫瘤率，結(jié)果顯示，適合IORT組患者術(shù)后5年患側(cè)乳腺再發(fā)腫瘤率為0.6%，新發(fā)乳腺癌率為1.1%，均低于不適合IORT組患者的患側(cè)乳腺再發(fā)腫瘤率(6.9%)和新發(fā)乳腺癌率(4.7%)，提示可以基于上述適合IORT組的分組條件來判斷乳腺癌患者是否適合進(jìn)行全劑量電子線IORT。

2.2 IORT替代術(shù)后瘤床補(bǔ)量 對于有高危因素的保乳術(shù)患者，單次大劑量IORT能夠精準(zhǔn)定位瘤床并進(jìn)行局部推量[28]。有學(xué)者對1 109例未經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)選擇的保乳手術(shù)患者進(jìn)行了術(shù)中10 Gy電子線照射及術(shù)后50～54Gy全乳放療，平均隨訪73.3個(gè)月，僅發(fā)現(xiàn)16例患者復(fù)發(fā),乳腺內(nèi)局控率達(dá)到99.2%[29]。還有學(xué)者對299例復(fù)發(fā)高?；颊卟捎眯g(shù)中低能量(20 Gy)X線瘤床推量放療聯(lián)合術(shù)后45～50 Gy全乳放療，能夠?qū)?年乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)率控制在2.67%以下[30]。另一項(xiàng)小樣本試驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，采用術(shù)中低能量(18～20 Gy)X線放療推量聯(lián)合術(shù)后全乳放療治療乳腺癌患者，3年與5年局部復(fù)發(fā)率均在3%左右[31]。IORT作為瘤床局部推量技術(shù)在各研究中結(jié)果較一致：IORT可以進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)率。

2.3 副反應(yīng) 安全性一直是IORT研究領(lǐng)域中備受關(guān)注的問題。事實(shí)上，目前幾乎所有的研究均提示IORT對傷口愈合延遲、局部感染及治療相關(guān)的死亡率等急性期副反應(yīng)無明顯影響[32]。研究顯示，IORT與常規(guī)分割治療的傷口愈合延遲發(fā)生率無明顯差異，但是IORT可顯著減少由放療引起的3～4級皮膚反應(yīng)[23]；然而遠(yuǎn)期副反應(yīng)(包括放射野內(nèi)乳腺組織纖維化/硬化、全乳照射聯(lián)合局部加量)的發(fā)生率明顯低于全劑量IORT[33]。IORT應(yīng)用于乳腺美容方面也尚未見不良影響。Corica等[34]調(diào)查了澳大利亞西部3個(gè)醫(yī)療中心126例乳腺癌患者的生活質(zhì)量及對乳腺癌術(shù)后乳腺外觀的滿意度，發(fā)現(xiàn)雖然IORT組與外照射組患者，對乳腺美容度的評價(jià)類似，但是術(shù)后6個(gè)月及1年，IORT組患者的乳腺相關(guān)生活質(zhì)量明顯優(yōu)于外照射組。因此可以認(rèn)為IORT對于保乳手術(shù)患者是安全的。

3 乳腺癌IORT研究進(jìn)展

3.1 劑量探索 乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)與分化程度、腫瘤大小、分子分型等密切相關(guān)[20]，臨床上需要根據(jù)患者的上述腫瘤生物學(xué)特征調(diào)整放射劑量。一項(xiàng)納入了199例早期乳腺癌患者的研究顯示，對于腫瘤直徑小于1 cm的乳腺癌患者，術(shù)中予以18 Gy的電子線照射，5年復(fù)發(fā)率未見明顯提高，提示對于早期乳腺癌的降劑量放療是安全的[35]。對于耐受較差的早期乳腺癌患者，可以選擇降低放療劑量，即降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)又提高了患者的依從性。

3.2 適應(yīng)性探索 研究顯示，美國放療協(xié)會制定的早期乳腺癌保乳術(shù)后部分乳腺加速放療標(biāo)準(zhǔn)對于是否建議行IORT具有一定的參考價(jià)值[36]。也有研究采用21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型評估IORT治療后的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)根據(jù)臨床特征選擇IORT的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低[37]。此外，術(shù)前行乳腺M(fèi)RI對保乳手術(shù)是否聯(lián)合IORT有一定的參考價(jià)值，有助于檢出額外的病灶以制訂更為有效的手術(shù)方案與放療策略[38]。

4 小結(jié)和展望

IORT在理論上較術(shù)后放療具有明顯優(yōu)勢，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果均表明早期乳腺癌保乳手術(shù)聯(lián)合IORT安全有效：對于低?；颊?，IORT可替代保乳術(shù)后的輔助放療；對于高危患者，IORT可作為瘤床補(bǔ)量，提高放療局控率。未來IORT的研究方向一方面在于制訂個(gè)體化治療策略，另一方面在于適應(yīng)證的選擇，通過分子分型及影像學(xué)預(yù)后模型的探索以明確。今后還需開展更多的前瞻性大樣本臨床研究，以證實(shí)低危乳腺癌患者接受IORT將具有與外照射相當(dāng)?shù)寞熜腋狈磻?yīng)發(fā)生率更低這一結(jié)論。