張德高 柳濤 楊忠英 姜云達

摘 要 替那帕諾是Ardelyx公司研發(fā)的一種Na+/H+交換蛋白-3（NHE3）抑制劑。它通過抑制腸道NHE3減少腸道對鈉離子的吸收，從而增加腸腔水分，軟化糞便并縮短腸道轉(zhuǎn)運時間。該藥于2019年9月被美國FDA批準上市，用于治療便秘型腸易激綜合征。本文結(jié)合近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，概述臨床試驗中替那帕諾的作用機制、藥物代謝動力學(xué)、臨床療效、安全性等。

關(guān)鍵詞 替那帕諾 腸易激綜合征 便秘

中圖分類號：R975.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）15-0102-04

Tenapanor： a new drug for the treatment of irritable bowel syndrome with constipation*

ZHANG Degao1**， LIU Tao2， YANG Zhongying1， JIANG Yunda1***

（1. Department of Pharmacy， Chongming Branch of Xinhua Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 202150， China； 2. Department of Gastroenterology， Longhua Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Tenapanor is a novel potent inhibitor of the sodium/hydrogen exchanger 3 （NHE3） developed by Ardelyx Company. By inhibiting NHE3 on the apical surface of the enterocytes， tenapanor reduces absorption of sodium from the small intestine and colon， resulting in an increase in water secretion into the intestinal lumen， which accelerates intestinal transit time and results in a softer stool consistency. It was approved by FDA in September 2019 for the treatment of irritable bowel syndrome with constipation （IBS-C）. In this artical， we summarize its available information， including mechanism of action， pharmacodynamics， pharmacokinetics， clinical efficacy and safety.

KEY WORDS tenapanor； irritable bowel syndrome； constipation

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞫鵁o器質(zhì)性病變的常見功能性腸病。歐美國家成人患病率約為10%～20%，中國接近10%[1]。IBS中，便秘型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome-constipation， IBS-C）約占1/3，IBS-C常有排便困難及糞便干結(jié)、量少、呈羊糞或細桿狀且表面可附黏液等癥狀，其主要病理生理基礎(chǔ)為胃腸道動力異常和腸道對刺激的感受性增強[2]，現(xiàn)有藥物對不少患者療效不佳[3]。鹽酸替那帕諾（tenapanor）是一個具有全新作用機制的IBS-C治療藥物，已于2019年9月獲美國FDA批準上市，本文概述了臨床試驗中替那帕諾的作用機制、藥動學(xué)、臨床療效、安全性等。

1 作用機制

替那帕諾是Na+/H+交換蛋白-3（sodium/hydrogen exchanger 3， NHE3）抑制劑，成人推薦劑量為50 mg/次，2次/d?？诜笞饔糜谀c道，通過抑制小腸和結(jié)腸上皮細胞頂端表面的NHE3，減少小腸和結(jié)腸鈉吸收，從而導(dǎo)致進入腸腔的水分增加、大便變軟和腸道轉(zhuǎn)運時間縮短[4-6]。替那帕諾可降低或消除因束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠結(jié)直腸敏感性增強，IBS患者內(nèi)臟敏感性增強是其腹痛等胃腸道癥狀的部分原因[7]，替那帕諾可能通過降低患者內(nèi)臟敏感性并改善排便功能從而緩解腹痛等癥狀。

2 藥物代謝動力學(xué)

吸收：替那帕諾口服吸收極少。健康受試者單劑量或2次/d口服替那帕諾50 mg，血漿中替那帕諾濃度均低于檢測限（<0.5 ng/ml）。48例日本健康受試者連續(xù)7 d，2次/d，每次分別口服15 mg、30 mg、60 mg、90 mg替那帕諾（每組12例），在第1天和第7天用藥1 h、2 h、4 h、8 h后進行血漿檢測，僅1例90 mg組受試者在首次用藥后4 h檢測到替那帕諾，濃度為0.51 ng/ml；另外6例受試者單次口服180 mg替那帕諾，2例受試者用藥后4 h檢測到替那帕諾，濃度分別為0.58 ng/ml和0.70 ng/ml[6]。替那帕諾口服吸收量極少，因此無法計算標準的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)，如曲線下面積（AUC）、最大血藥濃度（Cmax）和半衰期（t1/2）。

分布：在體外試驗中，替那帕諾及其主要代謝產(chǎn)物M1（AZ13792925）的血漿蛋白結(jié)合率分別為99%和97%。然而，鑒于臨床推薦劑量的替那帕諾口服后血漿中濃度低于檢測限，推測其在組織中的分布極少，故替那帕諾的作用主要局限于胃腸道，在該處發(fā)揮其作為NHE3抑制劑的作用，全身性暴露可忽略不計。

代謝：替那帕諾主要通過腸道CYP3A4和CYP3A5代謝，主要代謝產(chǎn)物M1對NHE3無活性。血漿中可檢測到低濃度的M1。健康受試者口服替那帕諾50 mg，M1的Cmax約為13 ng/ml，2次/d重復(fù)用藥，M1穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度約為15 ng/ml。

排泄：替那帕諾主要以原形藥物經(jīng)糞便排泄。健康受試者單次服用15 mg放射性標記的14C-替那帕諾，服藥后120 h和240 h，糞便中放射性物質(zhì)回收率分別為70%和79%。服藥后144 h，糞便中回收的原形藥物占給藥劑量的65%。大約9%的放射性物質(zhì)經(jīng)尿液排泄，主要為各種代謝產(chǎn)物。服藥后144 h，尿液中回收的M1占給藥劑量的1.5%[5]。

3 臨床療效

3.1 Ⅱ期臨床試驗

356例成人IBS-C患者分別隨機（1∶1∶1∶1）接受安慰劑或替那帕諾（5 mg、20 mg或50 mg）治療，2次/d，為期12周。主要療效評價指標是完全自發(fā)排便（complete sponeous bowel movement， CSBM）應(yīng)答率，定義為治療的12周中，至少6周CSBM比基線增加≥1次的患者比例。次要療效評價指標為腹部癥狀應(yīng)答率，定義為至少6周腹部癥狀改善30%以上的患者比例[8]。

結(jié)果安慰劑組CSBM應(yīng)答率為33.7%，替那帕諾5 mg、20 mg、50 mg組分別上升至40.2%、43.7%和60.7%。安慰劑組腹痛應(yīng)答率為48.3%，替那帕諾5 mg組略下降，20 mg與50 mg組分別上升至52.9%和65.5%。安慰劑組復(fù)合應(yīng)答率（CSBM與腹痛均應(yīng)答）為23.6%，替那帕諾5 mg、20 mg、50 mg組分別上升至25.3%、33.3%和50.0%。與安慰劑相比，僅替那帕諾50 mg組存在統(tǒng)計學(xué)差異[8]。

基線時，包括安慰劑組在內(nèi)，各組CSBM平均為0.2次/周。接受治療的12周中，所有組別每周CSBM次數(shù)均有所增加。50 mg組患者大部分時間CSBM次數(shù)接近3次/周，其中6周超過3次。停藥后，每周CSBM次數(shù)迅速減少。此外，50 mg組腹部不適、腹脹等胃腸道癥狀的應(yīng)答率均顯著高于安慰劑組[8]。

3.2 Ⅲ期臨床試驗

替那帕諾對IBS-C的療效被兩項隨機對照Ⅲ期臨床試驗進一步證實。兩項試驗意向治療（intent-to-treat， ITT）分析集分別有593例和606例受試患者。所有患者均符合IBS-C的羅馬Ⅲ標準，平均年齡46歲（18～75歲），女性占80%，白人和非洲裔美國人分別占64%和31%。替那帕諾口服劑量為2次/d，50 mg/次。

試驗1為期26周，593例患者1∶1隨機接受替那帕諾或安慰劑治療。試驗2為期16周，前12周，606例患者1∶1隨機接受替那帕諾或安慰劑治療；隨后4周，安慰劑組接受替那帕諾治療，替那帕諾組則再次1∶1隨機接受安慰劑或繼續(xù)替那帕諾治療。主要療效評價指標為前12周的復(fù)合應(yīng)答率，定義為前12周中至少6周CSBM比基線增加≥1次且腹痛改善≥30%的患者比例；次要療效評價指標包括CSBM應(yīng)答率和腹痛應(yīng)答率。試驗1中替那帕諾組和安慰劑組前12周的復(fù)合應(yīng)答率分別為37%和24%；CSBM應(yīng)答率分別為47%和33%；腹痛應(yīng)答率分別為50%和38%。試驗2中替那帕諾組和安慰劑組前12周的復(fù)合應(yīng)答率分別為27%和19%；CSBM應(yīng)答率分別為34%和29%；腹痛應(yīng)答率分別為44%和33%。兩項試驗均在治療首周觀察到CSBM和腹痛較基線改善，且治療期間一直優(yōu)于基線；替那帕諾組前12周至少9周出現(xiàn)應(yīng)答的患者比例均高于安慰劑組。試驗1中，替那帕諾組26周至少13周出現(xiàn)應(yīng)答的患者比例高于安慰劑組。試驗2后4周，替那帕諾組患者重新隨機化后，維持替那帕諾治療的患者療效不變，更換為安慰劑治療的患者CSBM和腹痛情況變差（但優(yōu)于基線）；安慰劑組患者獲得替那帕諾治療后CSBM改善且腹痛減輕[5]。

4 安全性

替那帕諾全身吸收極少，作用局限于胃腸道，不良反應(yīng)少且多為可預(yù)期的可逆性胃腸道反應(yīng)。臨床前研究中未發(fā)現(xiàn)致癌、致畸、致突變和生殖能力損害。臨床研究中，已超過1 000人服用替那帕諾，未發(fā)現(xiàn)心臟、神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，對胃腸推進運動無不良影響，生命體征、體檢和其他臨床參數(shù)與安慰劑組相似[9]。

替那帕諾還具有心、腎保護作用。替那帕諾可降低腎切除大鼠細胞外液的體積，減少大鼠對腸道磷酸鹽的吸收[5]。臨床試驗顯示，替那帕諾可顯著降低高磷血癥血液透析患者血漿中的磷和成纖維細胞生長因子-23的水平[10-11]。

分析試驗1和試驗2兩項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，替那帕諾組和安慰劑組因不良反應(yīng)而停藥患者比例分別占7.6%和0.8%。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉，替那帕諾組和安慰劑組腹瀉發(fā)生率分別為15.3%和3.0%；導(dǎo)致停藥的腹瀉發(fā)生率分別為6.5%和0.7%；嚴重腹瀉發(fā)生率分別為2.5%和0.2%。替那帕諾組發(fā)生率大于安慰劑的常見不良反應(yīng)為腹脹（3%）、胃腸脹氣（3%）和頭暈（2%）[5]。

5 藥物相互作用

5.1 CYP代謝介導(dǎo)的藥物相互作用

體外實驗中，替那帕諾及M1對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6無抑制作用；替那帕諾及M1對CYP1A2和CYP2B6無誘導(dǎo)作用[5]。

在體外實驗中，替那帕諾可抑制CYP3A4（IC50 0.4～0.7 μM）[12]。但在健康受試者中，以咪達唑侖為底物，2次/d口服替那帕諾50 mg，未觀察到CYP3A4酶的抑制或誘導(dǎo)作用[5]。與強CYP3A4抑制劑伊曲康唑聯(lián)用，血漿中替那帕諾的濃度大多依然低于檢測限，其代謝產(chǎn)物M1的AUC和Cmax平均降低50%[5]。

5.2 膜轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用

替那帕諾及M1對P-gp、BCRP、OATP1B1和 OATP1B3無抑制作用；M1對OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K無抑制作用。替那帕諾不是P-gp、BCRP、OATP1B1和OATP1B3的底物；M1不是BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K的底物，M1是P-gp的底物。健康受試者中，2次/d服用替那帕諾15 mg對質(zhì)子依賴型寡肽轉(zhuǎn)運蛋白1（PEPT1）的活性無影響[5]。

6 用藥注意事項

6.1 特殊人群的應(yīng)用

①兒童：在<18歲的患者中安全性和有效性尚未確定。FDA黑框警告禁用于<6歲的患者，避免用于6～12歲患者。②妊娠期與哺乳期婦女：口服后血漿濃度低于檢測限，推測母親使用和母乳喂養(yǎng)不會導(dǎo)致胎兒或嬰兒藥物暴露。孕婦接觸替那帕諾的現(xiàn)有小樣本數(shù)據(jù)未見與藥物相關(guān)的出生缺陷、流產(chǎn)、母體或胎兒不良后果。③老年人：未觀察到與其他患者之間存在安全性或有效性的差異，但不排除某些老年患者有更高的敏感性。④終末期血液透析患者：血漿M1濃度與健康受試者之間無顯著差異[5]。

6.2 腹瀉及處理

根據(jù)非臨床研究數(shù)據(jù)，過量服用替那帕諾可能導(dǎo)致腹瀉，如果腹瀉嚴重或持續(xù)時間過長，則可能會出現(xiàn)脫水[5]。臨床研究中，替那帕諾治療組有2.5%的患者出現(xiàn)嚴重腹瀉，一旦發(fā)生，應(yīng)暫停給藥并給患者補充水分。

6.3 其他

①禁用于已知或懷疑機械性胃腸道梗阻的患者。②忘記用藥時勿補服，下次用藥時服用正常劑量即可。③替那帕諾具有吸濕性，注意防潮。應(yīng)存放在原瓶中并保持密閉，勿從瓶中取出干燥劑。④2次/d，首餐及晚餐前服用。健康受試者口服替那帕諾，大便鈉含量均顯著升高，餐前與餐后口服分別平均增加11.8 mmol/d和8.8 mmol/d[13]。

7 結(jié)語

替那帕諾是FDA批準上市的首個NHE3轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑。臨床試驗表明，其口服后作用于胃腸道，能有效緩解IBS-C患者便秘和腹痛癥狀。由于全身吸收極少，與其它藥物相比不良反應(yīng)輕微且藥物相互作用少，為IBS-C提供了新的治療選擇。然而，現(xiàn)有替那帕諾的絕大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來自于北美，由于種族、飲食和社會文化的差異，其應(yīng)用于中國人群的療效與安全性尚需進一步研究。鑒于該藥有良好的市場前景，復(fù)星醫(yī)藥已于2017年與Ardelyx公司就替那帕諾在中國市場的臨床開發(fā)和商業(yè)化訂立許可協(xié)議，其在中國的臨床試驗申請已于2019年9月13日獲國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理。

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