方堅(jiān)，廖亮，杜培

安康市中心醫(yī)院感染性疾病科1、呼吸內(nèi)科2，陜西 安康 725000

近年來(lái)，結(jié)核病的流行在世界范圍內(nèi)均維持在一個(gè)較低水平，但結(jié)核病發(fā)病率卻呈現(xiàn)出緩慢增高的趨勢(shì)；更為嚴(yán)峻的是，由于抗結(jié)核化療方案的不合理以及患者較差的治療依從性，結(jié)核桿菌出現(xiàn)了較為明顯的耐藥現(xiàn)象[1]。耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)指的是結(jié)核病患者至少對(duì)異煙肼(INH)、利福平(RFP)這兩種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥。2007年，世界衛(wèi)生組織報(bào)道指出每年有5%的新發(fā)結(jié)核病患者，但是處于MDR-TB的危險(xiǎn)之中的患者數(shù)高達(dá)50萬(wàn)。作為耐多藥結(jié)核病主體的MDR-PTB是最重要的耐多藥結(jié)核菌的傳播根源[2]。隨著對(duì)MDR-TB治療藥物研究的深入，氟喹諾酮類藥物被證明抗結(jié)核作用與其他抗結(jié)核藥物之間不存在交叉耐藥性，因而也已經(jīng)成為治療MDR-PTB的主要藥物[3-4]。左氧氟沙星是臨床上最常應(yīng)用的氟喹諾酮類藥物，而莫西沙星是第四代的氟喹諾酮類藥物，研究發(fā)現(xiàn)莫西沙星對(duì)其他藥物耐藥的結(jié)核桿菌的抗菌活性較強(qiáng)。本研究對(duì)比了莫西沙星和左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2018年1月期間安康市中心醫(yī)院收治的136例MDR-PTB患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合耐多藥肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③患者的肺部病灶存在進(jìn)展且形成空洞。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺外結(jié)核者；②合并心腎等主要臟器疾病、肝功能衰竭、營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病、急慢性感染性疾病、惡性腫瘤的患者；③合并精神系統(tǒng)疾病、認(rèn)知功能障礙；④對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組67例和對(duì)照組69例，觀察組中男性41例，女性26例；年齡22～68歲，平均(37.48±6.82)歲；病程0.5～6.4年，平均(2.32±0.39)年。對(duì)照組中男性40例，女性29例；年齡21～64歲，平均(36.19±5.27)歲；病程0.5～7年，平均(2.47±0.52)年。兩組患者的基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情并簽署同意書。

1.2 治療方法 觀察組患者采用莫西沙星治療，藥物治療方案：莫西沙星、利福噴丁、帕司煙肼、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、對(duì)氨基水揚(yáng)酸、阿米卡星3個(gè)月/莫西沙星、帕司煙肼、吡嗪酰胺、利福噴丁、丙硫異煙胺6個(gè)月/莫西沙星、利福噴丁、帕司煙肼、吡嗪酰胺9個(gè)月(3MpaL2Z2ThPAk/6MpaL2Z2Th/9Mpal2Z2)；對(duì) 照 組采用的氟喹諾酮藥物為左氧氟沙星，方法同觀察組，即3VpaL2Z2ThPAk/6VpaL2Z2Th/9Vpal2Z2。藥物用法：莫西沙星0.4 g qd；左氧氟沙星0.6 g qd；帕司煙肼1.0 g qn；利福噴丁 0.6 g bid；吡嗪酰胺，2.0 g biw；丙硫異煙胺0.2 g tid；對(duì)氨基水楊酸8.0 g ivgtt qd；阿米卡星0.6 g im qd。兩組患者的療程均為18個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者治療期間均定期復(fù)查，每個(gè)月查痰涂片1次，并抽血查肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等。在治療的第3、6、9、12、18個(gè)月進(jìn)行胸部X線檢查，并且做痰結(jié)核菌培養(yǎng)一次。在治療前后抽取空腹靜脈血，分離保存血清，采用ELISA法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；同時(shí)對(duì)患者行肺功能檢查，記錄第一秒用力呼氣量(FEV1)以及最大呼氣流量(PEF)等指標(biāo)。治療期間記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]治療結(jié)束后進(jìn)行綜合療效判斷：臨床治愈，患者肺部病變無(wú)活動(dòng)性，每個(gè)月查痰菌均為陰性，且持續(xù)至少6個(gè)月，X線提示肺部空洞閉合；如患者仍然存在空洞，則需要痰菌陰性持續(xù)至少1年。顯著有效，患者痰菌陰轉(zhuǎn)或連續(xù)陰性≥3個(gè)月，肺部病變吸收或者明顯吸收，空洞縮小或閉合。有效則指上述指標(biāo)持續(xù)≥1個(gè)月；無(wú)效指患者的痰菌和肺部病變均無(wú)明顯好轉(zhuǎn)者；惡化則指治療后病情進(jìn)一步加重。以臨床治愈、顯著有效、有效例數(shù)計(jì)算治療總有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)及血清TNF-α水平比較 治療前，兩組患者的FEV1、PEF及血清TNF-α水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FEV1、PEF均明顯提高，血清TNF-α水平明顯降低，且觀察組改善更加明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)及血清TNF-α水平比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)及血清TNF-α水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)FEV1(L) PEF(L/s) TNF-α(ng/mL)觀察組對(duì)照組t值P值67 69治療前0.72±0.21 0.74±0.18 0.597＞0.05治療后1.47±0.17a 1.23±0.22a 7.400＜0.05治療前4.67±1.02 4.58±0.97 0.289＞0.05治療后7.62±1.35a 6.19±1.22a 6.845＜0.05治療前176.10±45.96 166.84±51.08 0.724＞0.05治療后81.33±18.61a 95.72±24.40a 3.976＜0.05

2.2 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為85.07%，明顯高于對(duì)照組的68.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.433，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組治療期間發(fā)生胃腸道反應(yīng)4例，肝功能異常2例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少2例，皮疹4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.91%；對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)5例，肝功能異常2例，白細(xì)胞減少3例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.94%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.094，P＞0.05)。

3 討論

利福平、異煙肼等藥物是臨床上最為常用的肺結(jié)核化療藥物，但由于治療過(guò)程中的藥物選擇或者使用不當(dāng)，以及患者治療依從性差等多方面的原因易導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌對(duì)利福平、異煙肼等藥物產(chǎn)生耐藥性[7]。大量的基礎(chǔ)研究表明，基因突變?yōu)榻Y(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥的根本原因。我國(guó)MDR-PTB每年新發(fā)病例高達(dá)12萬(wàn)人次，在全球范圍內(nèi)居于第2位。MDR-PTB的發(fā)生嚴(yán)重降低了患者肺組織病灶的血供，加劇破壞患者的肺部纖維組織，因而增加了治療難度，使病情出現(xiàn)遷延反復(fù)，疾病的傳染期長(zhǎng)，也增大了傳播擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。多種抗菌藥物聯(lián)合治療方案可徹底滅殺結(jié)核分枝桿菌，是目前MDR-PTB的主要治療方法。首先，氟喹諾酮類藥物在結(jié)核的治療中具有獨(dú)特的機(jī)制，依賴于抑制結(jié)核分枝桿菌旋轉(zhuǎn)酶發(fā)揮作用，使DNA的復(fù)制過(guò)程受到阻礙而發(fā)生分解和死亡；其次，這類藥物可以透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入巨噬細(xì)胞內(nèi)部以殺死結(jié)核分枝桿菌；再次，氟喹諾酮類藥物即使連續(xù)用藥，也不會(huì)引起藥物的蓄積，因而治療安全性較好[10-11]。正是因?yàn)檫@類藥物所具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其在MDR-PTB治療中的作用也越來(lái)越受到重視。本研究的兩組患者也均以氟喹諾酮類藥物作為基礎(chǔ)用藥。

我國(guó)《肺結(jié)核診斷及治療指南》中指出MDR-PTB治療的主藥是二線抗結(jié)核藥物，并推薦使用氧氟沙星和左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物，左氧氟沙星在臨床上已經(jīng)應(yīng)用多年，也是被廣泛接受的二線抗結(jié)核藥物[12]。陳海燕[13]研究指出，使用左氧氟沙星治療MDR-PTB，具有較好的臨床效果，可以快速改善病灶，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。不過(guò)隨著MDR-PTB發(fā)病人數(shù)的增多，病原菌抗藥能力的變遷，長(zhǎng)期性單一使用氟喹諾酮類藥物治療容易誘發(fā)細(xì)胞耐藥性，因而MDR-PTB的治療也面臨著更多的挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，也有加替沙星、莫西沙星等其他類型的氟喹諾酮類藥物用于MDR-PTB的治療。莫西沙星是新一代的氟喹諾酮類藥物，該藥物主要通過(guò)干擾細(xì)菌的DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶來(lái)干擾DNA的復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄等過(guò)程，進(jìn)而發(fā)揮抗菌作用[14]。本研究對(duì)比了莫西沙星與左氧氟沙星聯(lián)合多藥治療MDR-PTB的臨床療效及其對(duì)炎性因子水平、肺功能的影響，發(fā)現(xiàn)治療后雖然兩組患者的肺功能指標(biāo)FEV1、PEF均有明顯提高，血清TNF-α明顯降低，但是觀察組改善更加明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說(shuō)明莫西沙星聯(lián)合多藥治療MDR-PTB更能顯著降低血清炎性因子水平，改善患者的肺功能。另一方面，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明莫西沙星聯(lián)合多藥治療MDR-PTB的臨床療效更好，同時(shí)不增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，與左氧氟沙星比較，莫西沙星在肺結(jié)核的治療中還具有半衰期長(zhǎng)、生物利用度高、組織穿透力強(qiáng)、生物活性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)；此外，莫西沙星的排泄途徑包括腎臟、肝臟雙通道，因而可以應(yīng)用于腎功能損傷和輕度肝功能不全的患者[15-16]。

綜上所述，莫西沙星聯(lián)合多藥治療MDR-PTB在降低血清炎癥因子、改善肺功能方面的作用明顯優(yōu)于左氧氟沙星，進(jìn)而提高了臨床療效，且具有較好的用藥安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。