韋翠美,何永成,李彤,肖小華,程媛,陳嘉,齊東麗,關(guān)米潔,許日聰
1.深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,廣東 深圳 518000;2.深圳市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科,廣東 深圳 518000
膜性腎病(membranous nephropathy,MN)是指以腎小球基底膜(GBM)上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴GBM彌漫無(wú)規(guī)則增厚為特征的一組疾病,病因未明者稱為特發(fā)性膜性腎病(IMN),是成年人腎病綜合征常見的病理類型之一[1]。新近研究結(jié)果顯示[2],MN占原發(fā)性腎小球疾病(primary glomerular disease,PGD)的23.4%。IMN是繼IgA腎病后的又一高發(fā)腎臟病病理類型,同時(shí)也是導(dǎo)致終末期腎病的重要病因,約有20%的IMN患者在5~15年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病或死于相關(guān)并發(fā)癥[3-5]。近年來(lái)腎組織形態(tài)學(xué)改變,腎小球硬化病變,作為IMN患者預(yù)后評(píng)價(jià)的影響因素逐漸引起重視,但其研究結(jié)論存在明顯差異[5,7-8]。IMN患者腎臟病理伴有腎小球硬化形成其預(yù)后有密不可分的聯(lián)系。本研究回顧性分析我院腎內(nèi)科近年來(lái)住院治療的IMN患者的臨床資料,通過(guò)ROC曲線確定本中心腎小球硬化比例預(yù)測(cè)IMN腎臟預(yù)后的最佳臨界點(diǎn),根據(jù)該閾值對(duì)腎小球硬化比例進(jìn)行分組,分析不同比例的腎小球硬化對(duì)腎臟預(yù)后的影響,為延緩IMN患者腎功能進(jìn)展、改善預(yù)后提供臨床指導(dǎo)。
1.1 一般資料 選擇2008年1月至2017年12月在深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院經(jīng)腎活檢明確病理診斷為IMN患者236例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥16歲;(2)腎活檢腎小球數(shù)>8個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<16歲;(2)腎活檢腎小球數(shù)<8個(gè);(3)急性腎損傷;(4)統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、藥物、病毒性肝炎及其他感染等繼發(fā)性膜性腎病;(5)數(shù)據(jù)不全的原發(fā)性膜性腎病。最后符合納入標(biāo)準(zhǔn)并且具有完整臨床病理資料的IMN患者共200例,其中具有隨訪資料完整且隨訪時(shí)間大于6個(gè)月的患者共141例。
1.2 研究方法 本研究為單中心、回顧性隊(duì)列研究,隨訪終點(diǎn)時(shí)間為2019年1月15日。
1.2.1 臨床資料 收集患者腎穿時(shí)臨床資料,包括性別、年齡、收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白定量、用藥情況(ACEI類、ARB類、激素、免疫抑制劑)等。2017年11月美國(guó)最新高血壓定義[9]:收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥80 mmHg,但有中國(guó)學(xué)者提出是否適合中國(guó)人群尚存在爭(zhēng)議,因此本研究還是沿用2014年《中國(guó)高血壓基層管理指南》[10]里的高血壓定義;腎病綜合征的診斷至少符合以下兩條依據(jù):尿蛋白≥3.5 g/d,血漿白蛋白<30 g/L[11];慢性腎臟病(CKD)分期參照2002年KDOQI指南[12]。本研究eGFR由簡(jiǎn)化的MDRD方程評(píng)估[13];腎小球硬化比例是指病理中含腎小球球性硬化和/或腎小球節(jié)段硬化的腎小球數(shù)量占腎小球總數(shù)的比例。
1.2.2 病理資料 所有腎組織標(biāo)本行光鏡、免疫熒光以及電鏡檢查。參考鄒萬(wàn)忠腎活檢病理學(xué)[14]、王海燕教授的腎臟病學(xué)[15]。收集患者的病理資料:腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小動(dòng)脈壁增厚、硬化小球、節(jié)段硬化等。
1.2.3 分組 本研究中在具有完整隨訪資料的141例IMN患者中有41例(29.1%)伴有腎小球硬化,對(duì)伴有腎小球硬化形成的41例患者做ROC曲線分析,得出腎小球硬化比例預(yù)測(cè)腎臟預(yù)后的最佳臨界值為6.45%(AUC為0.703、特異度為80%、敏感度為53%)。根據(jù)最佳臨界值分為兩組,即腎小球硬化比例<6.45%組141例和腎小球硬化比例≥6.45%組59例,見圖1。
圖1 腎小球硬化比例與IMN患者預(yù)后的ROC曲線
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0及Empower-Stats軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,非正態(tài)分布的資料用M(1/4,3/4)表示,分類變量以頻次(百分比)表示。χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分類變量組間比較,t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)進(jìn)行連續(xù)變量組間比較。正態(tài)分布的兩組連續(xù)性變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析;非正態(tài)分布的兩組連續(xù)性變量之間采用Spearman相關(guān)性分析。采用單因素和多因素Logistic回歸方程分析腎小球硬化(節(jié)段硬化或者球性硬化)形成的危險(xiǎn)因素。采用Kaplan?Meier法比較兩組腎臟生存率,以腎臟結(jié)局事件或研究終止日期(2019年1月15日)為隨訪終點(diǎn)。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析腎小球硬化比例對(duì)腎臟預(yù)后的影響,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 基線資料 共200例IMN患者納入本研究,男性占58.5%,平均發(fā)病年齡(44.8±14.9)歲;47.0%的患者合并高血壓;60.5%的患者使用RAS抑制劑;52.5%的患者使用糖皮質(zhì)激素;使用免疫抑制劑的患者比例為33.5%。在200例IMN患者中,腎小球硬化比例≥6.45%的患者共59例(29.5%)。在具有完整隨訪資料的141例IMN患者,腎小球硬化比例<6.45%有100例(70.9%);腎小球硬化比例≥6.45%有41例(29.1%)。與腎小球硬化比例<6.45%組比較,腎小球硬化比例≥6.45%組的患者,其血尿素氮、血清肌酐、甘油三脂較高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究樣本平均(19.96±7.80)個(gè)腎小球,病理方面,腎小球硬化比例≥6.45%組的患者腎臟病理?yè)p害更重,腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)比例(89.83%)、腎小管萎縮比例(71.19%)以及腎小動(dòng)脈增厚比例(62.50%)更高,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者病理分期差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與腎小球硬化比例<6.45%的患者比較,腎小球硬化比例≥6.45%的患者Ⅰ期及Ⅰ~Ⅱ期膜性腎病的比例較高,可見腎小球硬化比例高的患者多集中在Ⅰ期、Ⅰ~Ⅱ期。治療方面,兩組患者ACEI/ARB、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1和表2。
表1 兩組患者的人口學(xué)和臨床資料比較
表2 兩組患者的病理資料比較
2.2 腎小球硬化比例與CKD分期及病理分期之間的關(guān)系 上述結(jié)果提示腎小球硬化比例高的患者腎功能較差及膜性腎病分期不同,進(jìn)一步探索IMN患者腎小球硬化比例與CKD分期之間及膜性腎病分期之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),不同CKD分期之間及不同膜性腎病病理分期與腎小球硬化比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),隨著CKD分期的增高,腎小球硬化比例也表現(xiàn)出逐步增加的趨勢(shì),趨勢(shì)變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1);隨著病理分期的增高,腎小球硬化比例也表現(xiàn)出逐步下降的趨勢(shì),趨勢(shì)變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015 7),見圖2。
圖2 CKD分期及病理分期與腎小球硬化比例的關(guān)系
2.3 腎小球硬化比例與人口學(xué)、臨床及病理指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示:腎小球硬化比例與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.366 2,P<0.05),即腎小球硬化比例越高,eGFR越低(即腎功能越差);然而腎小球硬化比例與年齡呈正相關(guān)(r=0.201 3,P=0.004 3),即年齡越大,腎小球硬化比例越高,見圖3。
圖3 腎小球硬化比例與eGFR、年齡的相關(guān)性(Pearson相關(guān)分析)
2.4 腎小球硬化形成的危險(xiǎn)因素 將是否伴腎小球局灶節(jié)段硬化或者腎小球球性硬化形成作為因變量,采用Logistic回歸模型法分析腎小球硬化形成的危險(xiǎn)因素。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、收縮壓、舒張壓、腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是腎小球硬化形成的相關(guān)因素;進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,腎小管萎縮(OR=4.05,95%CI 1.90~8.63,P=0.000 3)、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(OR=2.45,95%CI,1.03~5.80,P=0.042 2)是IMN患者腎小球硬化形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見表3。
2.5 腎小球硬化比例與腎臟預(yù)后 在200例IMN患者中有141例具有完整隨訪資料,隨訪時(shí)間至少大于半年,截至2019年1月15日,平均隨訪時(shí)間(35.6±26.1)個(gè)月,共36例(25.5%)患者進(jìn)入終點(diǎn)事件,采用K-M法繪制生存曲線圖,發(fā)現(xiàn)兩組患者腎臟存活率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.642 0,P=0.000 22),結(jié)果提示腎小球硬化比例≥6.45%組腎臟存活率較差(圖4);應(yīng)用COX回歸模型分析校正混雜因素分析腎小球硬化比例對(duì)IMN腎臟預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)腎小球硬化比例與腎臟預(yù)后密切相關(guān):(1)隨著腎小球硬化比例增加,發(fā)生腎臟結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)增加;模型0,腎小球硬化比例每增加1%,患者發(fā)生腎臟結(jié)局事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加3%(模型 0:HR=1.03,95%CI,1.01~1.04,P=0.000 6),當(dāng)矯正了臨床及病理指標(biāo)后(模型3),發(fā)現(xiàn)腎小球硬化比例每增加1%,患者發(fā)生腎臟結(jié)局事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加 13%(HR=1.13,95%CI,1.02~1.25,P=0.012 9),比例明顯升高。(2)進(jìn)一步比較兩組患者的腎臟預(yù)后;在未矯正其他混雜因素情況下,腎小球硬化比例≥6.45%的患者發(fā)生腎臟結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較高(模型 0:HR=3.31,95%CI,1.68~6.52,P=0.000 5);當(dāng)矯正了臨床及病理指標(biāo)后,腎小球硬化比例≥6.45%的患者發(fā)生腎臟結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)是腎小球硬化比例<6.45%的11.42倍(模型3:HR=11.42,95%CI 2.49~52.49,P=0.001 7),見表4。
表3 IMN患者腎小球硬化形成危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析
圖4 兩組患者的腎臟生存曲線分析(Kaplan-Meier生存分析)
表4 腎小球硬化比例對(duì)IMN患者腎臟預(yù)后的Cox回歸分析結(jié)果
IMN是一種慢性進(jìn)展性疾病,其預(yù)后呈多樣化,在疾病臨床病理發(fā)展過(guò)程中有自發(fā)緩解傾向,然而有15%~20%的患者會(huì)在15年內(nèi)進(jìn)展至ESRD[4]。腎小球硬化特征是腎小球細(xì)胞的喪失和腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)合成增多,降解減少,導(dǎo)致過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)積聚。腎小球硬化是各種慢性腎臟疾病的最終結(jié)局,是慢性腎衰竭的主要病理基礎(chǔ)之一。DUMOULIN等[16]推測(cè)可能腎小球上皮側(cè)免疫復(fù)合物的沉積導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞與腎小球基底膜剝離,進(jìn)而導(dǎo)致腎小球節(jié)段硬化和球性硬化。腎小球硬化病變首先考慮到它與高血壓的顯著相關(guān),其次,腎小球硬化往往提示著大量蛋白尿,而高血壓及大量蛋白尿是IMN患者腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。1977年EHRENREICH等[6]發(fā)現(xiàn)在膜性病變的腎組織中約有30%合并腎小球節(jié)段病變。近年來(lái)腎小球節(jié)段硬化及腎小球球性硬化在IMN預(yù)后中的影響逐漸被重視。本研究200例IMN患者中共有84例患者合并有FSGS或腎小球球性硬化,比例高達(dá)42%。HEEFINGA等[17]對(duì)53例IMN患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)腎小球病理合并FSGS的患者腎活檢時(shí)血肌酐較高,病理方面腎間質(zhì)纖維化較重,然而當(dāng)伴FSGS和不伴FSGS者比較,兩者的腎臟存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;預(yù)后分析顯示腎活檢時(shí)血肌酐水平是IMN腎臟死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,而FSGS并不是IMN腎臟死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2004年發(fā)表在Kidney International上的日本的一項(xiàng)大型多中心研究,結(jié)果表明腎小球硬化比例≥20%是影響達(dá)到腎病綜合征水平的IMN患者腎臟預(yù)后的危險(xiǎn)因素[18]。IMN在臨床及病理方面具有多態(tài)性特征,不能僅僅根據(jù)臨床指標(biāo)來(lái)判斷患者病情,腎活檢病理特征對(duì)疾病的評(píng)估起著不可或缺的作用。
治療療效方面,本研究?jī)山M患者緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與本研究樣本量較少,IMN疾病進(jìn)展較慢,隨訪時(shí)間短,部分患者并未達(dá)到研究終點(diǎn),同時(shí)腎小球硬化比例較既往研究低,有待未來(lái)擴(kuò)大樣本量,密切隨訪,繼續(xù)探討不同腎小球硬化比例臨床病理特點(diǎn)及其與腎臟預(yù)后的關(guān)系。本研究腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)是腎小球硬化形成的獨(dú)立相關(guān)因素,腎小球硬化比例≥6.45%的患者基線腎功能較差,同時(shí)其預(yù)后也較差。隨著腎小球硬化比例增加,發(fā)生腎臟結(jié)局事件的風(fēng)險(xiǎn)比例增加,也就是說(shuō)腎小球硬化比例≥6.45%的患者更容易發(fā)生腎臟結(jié)局事件。這高度提示在臨床上應(yīng)當(dāng)對(duì)腎小球硬化比例≥6.45%的IMN患者及時(shí)予以重視并及早干預(yù),從而早期延緩腎功能進(jìn)展。
本研究尚有不足之處,樣本量較少,腎小球硬化包含了腎小球球性硬化及腎小球節(jié)段硬化,不能區(qū)分是腎小球節(jié)段硬化比例還是腎小球球性硬化比例對(duì)腎臟預(yù)后的影響,尚需日后收集大量樣本進(jìn)一步對(duì)腎小球硬化比例(腎小球球性硬化比例/腎小球節(jié)段硬化比例)分層分析來(lái)探討腎小球硬化比例臨床病理特點(diǎn)及其對(duì)IMN預(yù)后的影響,為延緩IMN患者腎功能進(jìn)展、改善預(yù)后提供臨床指導(dǎo)。