劉偉俊，吳錫信

1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東 湛江 524023；2.廣東省第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 廣州 510317

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，影響著10%～15%的成年人[1]。而據(jù)過去十年中發(fā)表的幾項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，CKD在普通人群中的患病率仍在上升[2-3]。與一般人群相比，CKD患者具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。若進(jìn)展至終末期階段，其死亡風(fēng)險(xiǎn)將大大提高。據(jù)報(bào)道，終末期腎臟病血液透析患者的死亡率(主要與心血管并發(fā)癥和感染有關(guān))高于許多癌癥或心力衰竭患者。在透析治療啟動(dòng)后的第1年，其死亡率高達(dá)19.2%[4]。更值得重視的是，許多CKD患者在透析啟動(dòng)前沒有明確的計(jì)劃，導(dǎo)致因迫切需要而進(jìn)入透析，這些患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步升高。大量研究已表明，基礎(chǔ)腎小球?yàn)V過率(GFR)及其年下降率與心血管并發(fā)癥、全因死亡及腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)啟動(dòng)等CKD不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[5-7]。然而，這些研究均基于估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)進(jìn)行探討。鮮有研究探討初始實(shí)測(cè)腎小球?yàn)V過率(mGFR)與RRT啟動(dòng)的相關(guān)性。故可假設(shè)初始mGFR與CKD 3～4期患者在2年內(nèi)進(jìn)展至RRT相關(guān)，能為CKD 3～4期患者的RRT啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)提供重要信息。本文旨在探討CKD 3～4期患者的初始mGFR與2年RRT啟動(dòng)的相關(guān)性，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐工作，有計(jì)劃地做好透析前準(zhǔn)備。

1 資料與方法

1.1 研究人群

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇2012年1月至2018年1月期間在廣東省第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科就診并檢測(cè)99m锝-二亞乙基三胺五乙酸(99mTc-DTPA)清除率評(píng)估GFR為CKD 3～4期的患者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 18歲以下；患有重度血液系統(tǒng)、肝臟和心臟疾病或惡性腫瘤患者；mGFR資料缺失；因意外事故導(dǎo)致死亡者；失訪患者。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 單中心回顧性研究。

1.2.2 終點(diǎn)事件 血液透析治療、腹膜透析治療、腎移植及因拒絕RRT而導(dǎo)致死亡的患者，后者以拒絕RRT的時(shí)間點(diǎn)作為隨訪終點(diǎn)。

1.2.3 隨訪 自首次mGFR檢查結(jié)果回報(bào)日期起，通過翻閱電子病歷資料或電話隨訪，獲取2年內(nèi)患者是否出現(xiàn)終點(diǎn)事件。

1.2.4 臨床資料 完成首次mGFR檢查患者入院時(shí)的年齡、性別、吸煙史、BMI、收縮壓、舒張壓、高血壓病病史、糖尿病病史、心腦血管病病史、腎臟疾病的病因(良性小動(dòng)脈性腎硬化癥、糖尿病腎病、原發(fā)性腎臟病、其他)、是否并發(fā)充血性心力衰竭等臨床資料。完成首次mGFR檢查的最近1次實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)資料(尿蛋白定性、血紅蛋白、二氧化碳結(jié)合力(carbon dioxide combining power，CO2-CP)、尿酸、肌酐、尿素氮、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2M)、胱抑素C、白蛋白、鐵、鉀、鈣、磷、同型半胱氨酸、總膽固醇(cholesterol，CHO)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、甘油三酯(triglyceride，TG)、NT-proBNP、proBNP等)。

1.2.5 定義 (1)高血壓病：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或需使用降壓藥物治療。(2)糖尿?。喝朐汉髾z查符合糖尿病診斷，或需口服降糖藥和/或胰島素。心腦血管病史：有心絞痛、急性心肌梗死、血管成形術(shù)或心肌血運(yùn)重建史的患者被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈缺血；有腦卒中史、短暫性腦缺血發(fā)作史或行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)者均為腦血管??；有肢體缺血導(dǎo)致跛行、潰瘍或截肢史的患者或接受周圍血管重建的患者被診斷為周圍動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)。(3)充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)：患者有呼吸困難、水腫、頸靜脈淤血、肝腫大、體力活動(dòng)受限，體檢或胸透檢查發(fā)現(xiàn)肺充血，或使用抗心衰藥物時(shí)被診斷為CHF。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0及Empower-Stats軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過Shapiro-Wilk進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。正態(tài)分布資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)比較發(fā)生終點(diǎn)事件組和未發(fā)生終點(diǎn)事件組之間的差異，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(25和 75百分位數(shù))[M(P25，P75)]表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。分類變量以例(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行差異性分析。利用單因素Cox回歸對(duì)各個(gè)單變量與2年RRT啟動(dòng)的關(guān)系進(jìn)行單因素分析，得出各自效應(yīng)值，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(P＜0.05)納入多元回歸分析。剔除數(shù)據(jù)缺失大于50%的指標(biāo)[8]，采用多重插補(bǔ)法進(jìn)行缺失數(shù)據(jù)插補(bǔ)，并通過敏感性分析評(píng)估插補(bǔ)后的完整數(shù)據(jù)集是否與原始數(shù)據(jù)分布一致。若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)，則利用插補(bǔ)后數(shù)據(jù)集進(jìn)行多元Cox回歸分析得出各個(gè)數(shù)據(jù)集在調(diào)整混雜因素后的mGFR效應(yīng)值，進(jìn)而通過羅賓法則合并5組插補(bǔ)后數(shù)據(jù)集的效應(yīng)值。與2年RRT啟動(dòng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)mGFR每下降5 mL/(min·1.73 m2)來報(bào)告，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料分析結(jié)果 本研究最終共納人153例符合納排標(biāo)準(zhǔn)的CKD 3～4期[15 mL/(min·1.73 m2)≤mGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)]患者，患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料特征見表1。其中，CKD 3期患者60例(39.2%)，CKD 4期患者93例(60.8%)。隨訪2年后，72例患者發(fā)生終點(diǎn)事件(47.1%)，有60例患者行血液透析治療(39.2%)，5例患者死亡(3.3%)，2例患者接受了腎移植(1.3%)，5例患者(3.3%)行腹膜透析治療，平均隨訪時(shí)間510 d。

表1 153例患者基本臨床及實(shí)驗(yàn)室資料[例(%)，±s，M(P25，P75)]

表1 153例患者基本臨床及實(shí)驗(yàn)室資料[例(%)，±s，M(P25，P75)]

變量年齡(歲)＜45 45≤年齡＜65≥65性別(男性)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)吸煙BMI(kg/cm2)＜18.5 18.5≤BMI＜24.0≥24.0高血壓糖尿病心腦血管病史充血性心力衰竭原發(fā)腎臟病原發(fā)性腎臟病糖尿病腎病原發(fā)性小動(dòng)脈性腎硬化癥其他未發(fā)生終點(diǎn)事件(n=81)發(fā)生終點(diǎn)事件(n=72)24(29.6)37(45.7)20(24.7)50(61.7)138.10±25.86 80.33±18.77 17(21.0)3(3.9)42(55.3)31(40.8)58(71.6)16(19.8)16(19.8)1(1.2)52(64.2)7(8.6)8(9.9)14(17.3)21(29.2)24(33.3)27(37.5)41(56.9)152.22±27.38 81.89±15.51 13(18.1)4(7.1)37(66.1)15(26.8)62(86.1)32(44.4)28(38.9)13(18.1)36(50.0)26(36.1)4(5.6)6(8.3)χ2/t/U值3.496 0.362 3.280 0.555 0.208 3.065 4.742 10.794 6.813 12.974 17.914 P值0.174 0.547 0.001 0.580 0.648 0.212 0.029 0.001 0.009 0.001 0.001

續(xù)表1

表2 單因素回歸分析結(jié)果

2.2 單因素回歸分析結(jié)果 在未調(diào)整其他變量的情況下，初始mGFR與2年RRT啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.75(0.66，0.86)，P＜0.001。收縮壓、充血性心力衰竭、高血壓病病史、糖尿病病史、心腦血管病史、糖尿病腎病、蛋白尿定性、血紅蛋白、CO2-CP、β2M、胱抑素C、鉀、鈣、鐵、磷、白蛋白、同型半胱氨酸也與2年RRT啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，見表2。

2.3 缺失數(shù)據(jù)的多重插補(bǔ) 原始數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)缺失情況見表3。其中，同型半胱氨酸、NT-proBNP、proBNP數(shù)據(jù)缺失超過50%，故予以剔除。采用多重插補(bǔ)補(bǔ)齊余下各變量缺失數(shù)據(jù)，對(duì)插補(bǔ)前后的共6套數(shù)據(jù)(1組原始數(shù)據(jù)和5組插補(bǔ)后的完整數(shù)據(jù)集)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果表明插補(bǔ)后的5組數(shù)據(jù)集與原始數(shù)據(jù)集分布基本一致，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4、表5。

2.4多元回歸分析結(jié)果 利用插補(bǔ)后數(shù)據(jù)集，納入收縮壓、高血壓病病史、糖尿病病史、心腦血管病史、原發(fā)腎臟病、蛋白尿定性、血紅蛋白、β2M、胱抑素C、血肌酐、尿素氮、鉀、鈣、鐵、磷、白蛋白等一系列混雜因素得出調(diào)整后模型。結(jié)果提示初始mGFR與2年RRT啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)(HR=0.71，95%CI為0.52～0.98，P=0.039)。即初始 mGFR 每下降 5 mL/(min·1.73 m2)，CKD患者2年RRT啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)將增加29%。而且，該結(jié)果與單因素回歸分析的未調(diào)整模型(HR=0.75，95%CI為0.66～0.86，P＜0.001)較一致。

表3 各變量數(shù)據(jù)缺失情況[例(%)]

表4 插補(bǔ)前后各數(shù)據(jù)集連續(xù)性變量的數(shù)據(jù)分布情況[±s，M(P25，P75)]

表4 插補(bǔ)前后各數(shù)據(jù)集連續(xù)性變量的數(shù)據(jù)分布情況[±s，M(P25，P75)]

變量血紅蛋白(g/L)CO2-CP(mmol/L)β2M(mg/L)胱抑素C(mg/L)血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)鐵(mmol/L)白蛋白(g/L)CRP(mg/L)CHO(mmol/L)LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)TG(mmol/L)原始(n=153)98.49±22.84 22.00(20.50，24.00)7.02(5.34，10.87)3.41(2.69，4.42)2.19(2.08，2.36)1.58(1.38，1.87)11.20(8.00，15.30)34.30±6.64 2.80(0.10，12.50)4.67(3.93，5.63)2.47(1.88，3.30)1.02(0.88，1.32)1.56(1.11，2.58)插補(bǔ)1(n=153)98.46±22.76 22.00(20.00，24.00)6.18(3.35，8.70)3.87(2.86，4.98)2.19(2.08，2.36)1.58(1.38，1.87)11.20(8.00，16.00)34.23±6.67 2.30(0.05，9.70)4.59(3.86，5.60)2.45(1.80，3.34)1.02(0.86，1.32)1.60(1.10，2.69)插補(bǔ)2(n=153)98.48±22.76 22.00(20.00，24.00)5.65(3.31，9.57)3.82(2.81，5.18)2.19(2.08，2.36)1.58(1.38，1.88)11.00(7.67，16.00)34.28±6.62 2.37(0.09，11.25)4.61(3.74，5.80)2.43(1.72，3.32)1.00(0.80，1.27)1.60(1.08，2.70)插補(bǔ)3(n=153)98.52±22.76 22.00(20.50，24.00)5.68(3.18，8.70)3.92(2.74，5.23)2.19(2.08，2.36)1.61(1.38，1.88)11.50(8.00，16.00)34.32±6.62 2.30(0.04，9.70)4.53(3.74，5.66)2.47(1.76，3.30)1.00(0.80，1.23)1.60(1.08，2.70)插補(bǔ)4(n=153)98.71±22.92 22.00(20.07，24.00)5.76(3.13，9.38)3.87(2.89，5.52)2.19(2.08，2.36)1.58(1.38，1.87)11.20(8.00，16.00)34.21±6.72 2.80(0.10，12.50)4.59(3.74，5.73)2.38(1.69，3.30)1.00(0.82，1.24)1.62(1.11，2.70)插補(bǔ)5(n=153)98.52±22.76 22.00(20.00，24.00)5.76(3.22，9.24)3.96(2.97，5.43)2.19(2.08，2.36)1.58(1.38，1.87)11.20(8.00，15.25)34.19±6.77 2.60(0.09，13.85)4.61(3.77，5.73)2.38(1.69，3.29)1.02(0.83，1.31)1.65(1.17，2.79)F/H值0.002 0.129 10.660 8.092 0.074 0.019 0.841 0.100 0.776 0.219 1.418 2.483 1.433 P值1.000 1.000 0.059 0.151 1.000 1.000 0.974 1.000 0.979 0.999 0.922 0.779 0.921

表5 插補(bǔ)前后各數(shù)據(jù)集分類變量的數(shù)據(jù)分布情況[例(%)]

3 討論

本研究通過調(diào)整一系列混雜因素后得出初始mGFR與CKD患者2年RRT啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)(HR=0.71，95%CI為 0.52～0.98，P=0.039)。 即 初 始mGFR每下降5 mL/(min·1.73 m2)，CKD患者2年RRT啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)將增加29%。同時(shí)，該結(jié)果與未調(diào)整模型的HR值(0.75)大小相當(dāng)，方向一致，表明無論是否考慮其他因素的影響，初始mGFR與CKD 3～4期患者2年RRT啟動(dòng)的相關(guān)關(guān)系都是穩(wěn)定的。

事實(shí)上，GFR的下降將加重殘余腎單位腎小球高濾過和高灌注，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化及殘余腎功能進(jìn)一步喪失，加速CKD進(jìn)展，這是得出本研究結(jié)果的重要原因。而Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)回顧分析了40項(xiàng)研究的結(jié)果，納入63 887例患者，結(jié)果表明早期轉(zhuǎn)診至腎臟病專科可防止CKD患者進(jìn)展為終末期腎臟病[9]。本研究的mGFR為CKD 3～4期患者首次評(píng)估值，故接受腎臟病?？浦委煹臅r(shí)期可能為本研究結(jié)果的重要潛在原因。因此，本研究結(jié)果提示臨床工作中應(yīng)早期檢測(cè)mGFR，盡早做好RRT前準(zhǔn)備。

ELAINE等[10]研究表明CKD患者的GFR每2年下降5 mL/(min·1.73 m2)將增加心血管事件及終末期腎臟病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。故GFR每5 mL/(min·1.73 m2)的變化量可能是一個(gè)與CKD進(jìn)展相關(guān)的變化，本研究結(jié)果再次驗(yàn)證了這一點(diǎn)。KABASAWA等[5]研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)eGFR與社區(qū)人群的全因死亡率顯著相關(guān)。CORESH等[11]研究表明eGFR在2年內(nèi)下降超過30%可能預(yù)示著CKD的進(jìn)展。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者eGFR年下降率與心血管并發(fā)癥、全因死亡及RRT啟動(dòng)等CKD不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。這些研究均為GFR與CKD進(jìn)展的相關(guān)性提供有力證據(jù)[6-7，12-13]。這與本研究結(jié)果相一致。然而，既往研究更多地集中于eGFR。事實(shí)上，eGFR的波動(dòng)在CKD患者中是常見的。近期研究討論了超過70項(xiàng)研究，結(jié)果表明，eGFR與mGFR的差異通常在±30%或更多，eGFR值在30%～60%的患者中錯(cuò)誤地分期CKD[14]。mGFR一直被認(rèn)為是衡量腎臟功能的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，為準(zhǔn)確量化GFR的獨(dú)立相關(guān)作用，本研究利用mGFR嚴(yán)格分期，探討CKD 3～4期患者的初始GFR與2年RRT啟動(dòng)的相關(guān)性。顯然，在準(zhǔn)確性及可靠性上有明顯優(yōu)勢(shì)。

本研究單因素回歸分析結(jié)果提示收縮壓、鉀、磷、β2M、胱抑素C、尿素氮的升高，高血壓病病史、糖尿病病史、心腦血管病史、糖尿病腎病、充血性心力衰竭、高蛋白尿，CO2-CP、血紅蛋白、鈣、鐵、白蛋白的降低與2年RRT啟動(dòng)顯著相關(guān)。該結(jié)果與既往研究基本一致。高血壓病、糖尿病是傳統(tǒng)的CKD進(jìn)展危險(xiǎn)因素[1]。糖尿病腎病是導(dǎo)致的終末期腎臟病的主要原因[15]。蛋白尿能增加CKD患者全因死亡率及RRT發(fā)生率[16]。心血管疾病(CVD)是導(dǎo)致一般人群和CKD患者死亡的主要原因[17]。貧血增加CKD患者住院率、死亡率及心血管事件發(fā)生率，促進(jìn)CKD進(jìn)展[18]。鈣磷代謝紊亂增加CKD患者的心血管事件發(fā)生率及死亡風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。血鉀與CKD患者全因死亡率相關(guān)[20]。CO2-CP水平與GFR呈顯著正相關(guān)[21]。β2M、胱抑素C是較血清肌酐更好的CKD心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[22]。白蛋白為營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，營(yíng)養(yǎng)不良直接導(dǎo)致CKD患者死亡率和住院率的增加[23]。此外，血脂異常通過促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)展而加速CKD進(jìn)展[24]，年齡、吸煙亦為CKD進(jìn)展危險(xiǎn)因素[1]，但本研究中均與2年RRT啟動(dòng)無顯著相關(guān)性，考慮可能與樣本量不足相關(guān)或可能需更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間才有顯著性意義。

本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，可能存在選擇偏倚。當(dāng)然，本研究盡量彌補(bǔ)不足，為擴(kuò)大樣本量，避免直接排除缺失值帶來的統(tǒng)計(jì)效能減少和偏性，使用了多重插補(bǔ)來估計(jì)缺失值。然而，仍有部分變量由于數(shù)據(jù)缺失巨大，未能納入分析(如同型半胱氨酸、NT-BNP、24 h尿蛋白定量等)，因此尚不能評(píng)估這些變量與RRT啟動(dòng)的相關(guān)程度。

本研究表明初始mGFR能為CKD 3～4期患者2年RRT啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)提供重要信息，可用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐工作，有計(jì)劃地做好透析前準(zhǔn)備。然而，這還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究，以更深入地評(píng)估初始mGFR與RRT啟動(dòng)的相關(guān)程度。