蒙劍芬 馬龍新 高其琛 肖勇 馬中雙 駱愛姝

摘 ?要：目的 ?探討EF（eosinophilic fasciitis，EF）臨床特點，提高風濕科醫(yī)生對EF的認識以及規(guī)范診治水平。方法 ?分析EF臨床表現及輔助檢查結果，報告 1 例EF的病例，并復習相關文獻。結果 ?患者為33歲男性，有四肢腫脹硬化及“靜脈溝”表現，伴外周血嗜酸性粒細胞比例及數目，炎性反應物增高，高丙種球蛋白血癥，MR可見小腿肌筋膜增厚表現，確診為EF，經激素及甲氨蝶呤治療后，患者四肢腫脹硬化改善，嗜酸性粒細胞數目及比例，炎性反應物正常，血IgG水平下降。結論 ?EF是一種以筋膜彌漫性腫脹硬化為特征的罕見自身免疫性疾病，易與系統性硬化癥相混淆，需仔細鑒別后進行規(guī)范診治。

關鍵詞：嗜酸性筋膜炎;臨床表現;規(guī)范診治

中圖分類號：R593.9 ? ?文獻標識碼：A ? ?文章編號：1009-8011（2020）-11-0191-02

嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis，EF），1975年由Shulman首次報道，故又稱為Shulman病。該病是一種以筋膜纖維化及炎癥浸潤、皮膚水腫硬化、血嗜酸性粒細胞增多為特征的少見自身免疫性疾病病。迄今為止，EF的病因及發(fā)病機制尚不完全明確。目前，該病需在排除其他可引起筋膜炎和嗜酸性粒細胞增多的疾病基礎上，依靠患者臨床表現、實驗室和器械檢查，病理活檢等進行綜合分析后進行診斷。近期我科收治了1 例EF患者，結合文獻進行分析，以便增強對該病的早期識別和規(guī)范診治，現報道如下。

1 ?病史摘要

患者男，33歲，因“四肢皮膚腫脹硬化6個月”于2019年3月15日入住風濕科。6個月前患者無誘因出現雙下肢小腿腫痛，伴瘙癢，下肢抬高后腫脹可緩解，未重視。1個月前患者手部外傷后出現雙手背及前臂腫脹疼痛，逐步出現上述部位皮膚硬化伴膚色變暗，曾至當地醫(yī)院擬診“痛風”，予靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg/d，皮膚腫痛較前緩解，停用激素后病情反復，于3月11日至我科門診就診，查：類風濕因子陰性、C-反應蛋白42.5mg/L、血沉64.0mm/h;抗CCP抗體陰性;自身抗體：抗核抗體滴度1：100，顆粒型，ENA，抗dsDNA陰性;血常規(guī)：白細胞：6.31×109/L、嗜酸性粒細胞比例20.3%（參考值范圍：0.5%～5.0%），嗜酸性粒細胞數：1.28×109/L（參考值范圍：0.02～0.5）;小腿MR：兩側小腿肌筋膜增厚、小腿周圍軟組織腫脹（圖1），門診擬“四肢硬化待查：嗜酸性筋膜炎？硬皮??？”收入院。

患者無雷諾現象，無口干眼干，無面部紅斑等。既往體健。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏95次/分，血壓145/75mmHg，神清，精神可。心、肺查體（-）。雙手背、雙前臂、雙小腿皮膚腫脹，觸之硬，如板狀。雙側小腿及手背皮膚顏色偏暗，兩側前臂有“溝槽征”表現。雙手呈“祈禱征”。腕關節(jié)處皮膚發(fā)硬，無壓痛，活動度下降。入院后輔助檢查：IgG：30.70g/L（參考值范圍：6.94～16.20）、IgA：4.67g/L（參考值范圍：0.68～3.72）;血細胞形態(tài)學正常;抗中性粒細胞抗體：陰性;左小腿皮膚活檢，病理提示：真皮和皮下組織慢性炎癥，伴間質玻璃樣變性，局灶血管壁炎癥，管腔狹窄，血管周圍可見炎細胞浸潤。結合患者癥狀體征及輔檢，排除系統性硬化癥，診斷EF。

2 ?方法

治療予甲潑尼龍琥珀酸鈉（生產廠家：國藥集團容生制藥有限公司;國藥集團容生制藥有限公司;生產批號：19011305）40mg/d，10d后減量至醋酸潑尼松30mg/d（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司;生產批號：181216203），同時予甲氨喋呤10mg（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司;生產批號：036190301），1次/周。

3 ?結果

上述治療1個月后，患者四肢皮膚腫脹發(fā)硬情況好轉，復查血常規(guī)提示嗜酸性粒細胞數目及比例正常，血沉，C反應蛋白恢復正常，血IgG水平下降。

4 ?討論

EF是一種罕見的以筋膜彌漫性腫脹硬化為特征，可伴嗜酸性粒細胞增多，高免疫球蛋白及血沉增快的自身免疫性疾病。

該病發(fā)病率低，法國地區(qū)EF的患病率僅為14/100萬[1]，而中國缺乏相關的流行病學調查數據。該病發(fā)病年齡多為中老年人，無明顯性別差異。EF的病因及發(fā)病機制未完全明確。劇烈的體力勞動或創(chuàng)傷[2-4]，藥物如他汀類藥物，苯妥英鈉，流感疫苗，肝素等可誘發(fā)EF[4-5]。EF可伴發(fā)如自身免疫性甲狀腺炎，原發(fā)性膽汁性膽管炎，系統性紅斑狼瘡等免疫性疾病，提示免疫機制在EF的發(fā)病過程可能發(fā)揮作用[6-8]。外周血的高丙種球蛋白血癥以及某些患者受累筋膜部位的IgG和C3沉積進一步支持EF中免疫機制的參與[9]。受累筋膜主要的浸潤細胞為巨噬細胞及CD8+T細胞，后者可通過釋放顆粒酶B發(fā)揮細胞毒作用[10]。此外，EF患者血清及筋膜中金屬蛋白酶的組織抑制劑表達水平增高，其可使金屬蛋白酶失活進而調控皮膚組織的細胞外基質的含量參與EF的纖維化進程[11]。

EF臨床表現為對稱性四肢疼痛性水腫后出現的進行性的真皮，皮下脂肪及筋膜層的硬化[12]?；颊呖沙霈F上肢及下肢的受累，而單純的雙下肢受累較單純雙上肢更常見。少數患者可有手和或足部的受累，但受累范圍常不包括指趾，據此可與系統性硬化癥相鑒別。由于筋膜及肌層對皮膚真皮層的牽拉，患者可出現“橘皮樣”以及“溝槽征”改變?！皽喜壅鳌庇址Q靜脈溝，為沿靜脈走行的線樣凹陷，在肢體抬高時尤為明顯。因前臂筋膜嚴重的纖維化致肌腱攣縮，可呈現“祈禱征”。

據報道63%～86%患者嗜酸性粒細胞增高，且常在急性期出現，持續(xù)時間短，經治療后可迅速恢復正常。50%患者有多克隆高丙球蛋白血癥，血肌酸激酶，醛縮酶可升高。EF患者可出現抗核抗體陽性，但缺乏系統性硬化癥及系統性紅斑狼瘡的特異性抗體?；顒悠贓F患者受累肢體MR見高信號的增厚筋膜，伴明顯筋膜強化，偶見鄰近筋膜的肌肉和皮下組織的異常。治療前后MR有助于監(jiān)測疾病活動程度和評估治療反應，并可指導活檢的最佳位置[12]。全層皮膚，肌肉及筋膜的活檢是診斷EF的金標準。疾病初期見筋膜及皮下組織的水腫，伴淋巴細胞，漿細胞，組織細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，其中嗜酸性粒細胞浸潤最具特異性。疾病的進展后出現表皮萎縮，真皮下層及皮下組織膠原束增多，筋膜增厚[12]。

2014年西班牙學者[2]提出EF分類診斷標準，該標準在排除系統性硬化癥的基礎上，符合2條主要標準或1條主要標準加2條次要標準，可診斷為EF。主要標準包括：對稱或非對稱，彌漫（四肢、軀干和腹部）或局限（四肢）的皮膚及皮下組織腫脹、硬化和增厚;活檢提示筋膜增厚，伴淋巴和巨噬細胞浸潤，伴或不伴嗜酸性粒細胞浸潤。次要標準：外周血嗜酸性粒細胞>0.5×109/L;高丙種球蛋白血癥>1.5g/L;肌無力和（或）醛縮酶水平的增高;溝槽征或“橘皮樣改變;T2加權像呈高信號的肌筋膜。本例患者初有雙下肢小腿腫痛疼痛硬化，后在手部外傷后，出現手背及前臂的腫脹硬化。體檢可見前臂“溝槽征”。實驗室檢查見外周血嗜酸性粒細胞增多，高丙種球蛋白血癥。小腿MR在T2見高信號的肌筋膜，故而患者EF的診斷明確。本例患者皮膚筋膜活檢未見上述標準表現，與患者活檢位置表淺，未至筋膜層相關。因此在臨床實踐中，疑診EF活檢取材需深達筋膜層。患者有雙腕關節(jié)攣縮以及活動受限，根據2018年EF診治指南[14]，其病情評分為2分，提示病情嚴重。

EF的治療推薦使用糖皮質激素，初始劑量為0.5～1mg/（kg·d），根據病情逐步減量。由于缺乏高水平的研究證據，甲氨蝶呤，霉酚酸酯，環(huán)孢素，硫唑嘌呤等可作為治療選擇，尤其對激素抵抗的難治性患者?；趥€體化病情，患者可在系統性治療的基礎上聯合運用局部治療，光療等方法。對于合并關節(jié)攣縮的患者，初期康復治療可誘發(fā)疾病活動可能，故而需權衡利弊，在利大于弊情況下，推薦康復治療以改善患者肢體的活動度。對難治性患者，氨苯砜，酮替芬，西咪替丁，氯喹，羥氯喹可作為輔助治療藥物。

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