李相國(guó) 雷明豪 黃德斌 甘文平 胡澤華

湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北 恩施 445000

缺血性腦卒中(Cerebral Ischemic Stroke)是指因動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓子等原因引起的腦部血管急、慢性狹窄或閉塞所致的腦細(xì)胞壞死，而出現(xiàn)以昏仆、偏癱、口眼歪斜等為主要癥狀的疾病。在腦血管疾病中，缺血性腦卒中為臨床多見(jiàn)的一類疾病，占全部腦卒中的70%～80%[1]，以高患病、高復(fù)發(fā)、高致死和高致殘率為特征，對(duì)患者的身心健康造成嚴(yán)重影響。缺血性腦卒中可歸于中醫(yī)“中風(fēng)病”，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病以臟腑氣血陰陽(yáng)化生不足，產(chǎn)生痰、瘀等病理因素，兩者互為因果，當(dāng)遇機(jī)體氣機(jī)失調(diào)超過(guò)人體正常調(diào)節(jié)能力而發(fā)病[2]。在缺血性腦卒中的中醫(yī)學(xué)病機(jī)中，以氣血陰陽(yáng)不足、瘀阻腦絡(luò)較為常見(jiàn)[3]。桃紅四物湯在臨床上對(duì)中醫(yī)辨證為血虛血瘀癥應(yīng)用較多，具有活血補(bǔ)血、祛瘀行氣的功效。近年來(lái)桃紅四物湯聯(lián)合西藥治療缺血性卒中的臨床研究越來(lái)越多，尚無(wú)此方面研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究通過(guò)檢索中外數(shù)據(jù)庫(kù)，收集桃紅四物湯對(duì)缺血性腦卒中的RTC，定量合成各個(gè)結(jié)果予以系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床科學(xué)運(yùn)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。文種不限。②研究對(duì)象：符合疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，經(jīng)MRI/CT確認(rèn)的病例。③干預(yù)措施：西醫(yī)常規(guī)組采用抗血小板聚集、降纖、腦保護(hù)劑、降顱壓等。聯(lián)合組在西醫(yī)常規(guī)組的治療方案上加用桃紅四物湯加減治療，但藥物的增減不可改變?cè)街髦喂πА＂芙Y(jié)局指標(biāo)：包括臨床總有效率：(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%、神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS評(píng)分[6]包括意識(shí)情況、上、下肢體運(yùn)動(dòng)功能、肢體協(xié)調(diào)等11個(gè)評(píng)定項(xiàng)目，評(píng)分越高表示神經(jīng)缺損越嚴(yán)重；CSS評(píng)分[7]包括意識(shí)、水平凝視、上下肢肌力等8項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越低，表明神經(jīng)功能缺損越輕)、血清指標(biāo)(TNF-α和CRP表達(dá)水平)和不良反應(yīng)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)；②合并有重要臟器疾病對(duì)實(shí)驗(yàn)干擾較大的研究；③重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)明顯錯(cuò)誤的研究。

1.3 檢索策略 通過(guò)搜索CNKI、VIP、Wan Fang、CBM、PubMed、EMBase和The Cochrane Library文獻(xiàn)資料庫(kù)，搜集桃紅四物湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療缺血性腦卒中的RCT。檢索時(shí)間為從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年1月。中文關(guān)鍵詞使用“桃紅四物湯”、“缺血性腦卒中”、“腦梗死”等；英文檢索詞采用“stroke” “Infarction” “ischemic stroke” “Brain Infarction”“Taohong Siwu Decoction”等。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行主題詞聯(lián)合自由詞綜合檢索，保證檢索數(shù)據(jù)的全面性和完整性。

1.4 文獻(xiàn)的篩選及資料的提取 檢索匯總完成后，由2位經(jīng)系統(tǒng)培訓(xùn)的評(píng)判員按照預(yù)先設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，單獨(dú)從文獻(xiàn)中篩選和提取數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容包括：作者姓名、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干涉措施、結(jié)果指標(biāo)等。篩選和提取完成后，校對(duì)結(jié)果是否一致，如有差異，則由第三方討論后裁決。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià) 由2位評(píng)判員單獨(dú)運(yùn)用RevMan 5.3系統(tǒng)對(duì)入選研究進(jìn)行偏倚評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk，RR)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)，兩者均予效應(yīng)值及95%置信區(qū)間(Confidence interval，CI)表示。采用χ2檢測(cè)的方法驗(yàn)證組間異質(zhì)性，當(dāng)有同質(zhì)性時(shí)(P≥0.10，I2≤50)，則采用固定效應(yīng)模型(Fixed-Model)進(jìn)行分析。當(dāng)有異質(zhì)性時(shí)(P≤0.10，I2≥50)，應(yīng)去除異質(zhì)性的來(lái)源后使用固定效應(yīng)模型(Fixed-Model)。如組間異質(zhì)性仍較大(P≥0.10，I2≤50)，可描述性分析。最后通過(guò)繪制漏斗圖，觀察文獻(xiàn)有無(wú)發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)210篇，經(jīng)過(guò)排除重復(fù)、基礎(chǔ)研究等，最終納入13個(gè)RCT[8-20]，均為中文文獻(xiàn)，共計(jì)1274例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的文獻(xiàn)基本特征 納入研究的文獻(xiàn)基本特征，見(jiàn)表1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 13篇文獻(xiàn)中，有6篇[8，9，11，14，15，19]表明使用了隨機(jī)數(shù)表方法，其余的均未說(shuō)明特定的隨機(jī)方法。所納入研究均無(wú)提及隱藏、盲法的應(yīng)用。僅1篇[15]報(bào)告脫落情況。13篇均無(wú)明顯基線不平衡和提前停止的研究。納入的13篇研究多數(shù)評(píng)價(jià)項(xiàng)目指標(biāo)為不確定風(fēng)險(xiǎn)。如圖2、圖3所示。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 所納入的13項(xiàng)研究中，有10項(xiàng)[8-14，16-18，20]報(bào)告了臨床有效率，評(píng)定均按照全國(guó)腦血管病會(huì)議(1995年)制訂[21]進(jìn)行，共1004例患者。具有同質(zhì)性(χ2=12.51，P=0.19，I2=28%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，[RR=1.21，95%CI(1.15，1.28)，Z=7.00，P<0.00001]。如圖4所示。

圖4 臨床有效率Meta分析森林圖

2.4.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 11篇[9-16,18-20]文獻(xiàn)報(bào)道了神經(jīng)缺損評(píng)分，有6篇[9，11，15，16，19，20]文獻(xiàn)使用NIHSS評(píng)分，另外5篇[10,12-16,18]研究采用CSS評(píng)分。結(jié)果顯示，文獻(xiàn)中6篇研究的NIHSS評(píng)分與5篇研究的CSS評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(NIHSS：χ2=16.67，P=0.002，I2=76%；CSS：χ2=7.22，P=0.12，I2=45%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的神經(jīng)功能缺損評(píng)分均顯著低于西醫(yī)常規(guī)組 [NIHSS：MD=-3.37，95%CI(-4.19，-2.55)，Z=8.08，P<0.00001；CSS：MD=-4.10，95%CI(-4.73，-3.48)，Z=12.85，P<0.00001]。如圖5、圖6所示。

圖5 NIHSS評(píng)分Meta分析森林圖

圖6 CSS評(píng)分Meta分析森林圖

2.4.3 血清指標(biāo)分析 對(duì)5篇[8，11，12，14，19]研究涉及血清指標(biāo)的TNF-α和CRP進(jìn)行了分析，余指標(biāo)不一致，樣本量較小，故不做分析。結(jié)果表明，兩種指標(biāo)均具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(TNF-α：χ2=161.55，P<0.00001,I2=98%；CRP：χ2=138.37，P<0.00001,I2=97%)，故運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組血清中兩種指標(biāo)均顯著低于西醫(yī)常規(guī)組[TNF-α：MD=-3.08，95%CI(-5.01，-1.14)，Z=3.12，P=0.002；CRP：MD=-3.96，95%CI(-5.75,-2.17)，Z=4.34，P=0.0001]。如圖7所示。

圖7 炎性指標(biāo)比較Meta分析森林圖

2.4.4 發(fā)表偏倚 通過(guò)繪制漏斗圖對(duì)納入的13篇文獻(xiàn)的總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，圖中可見(jiàn)，散點(diǎn)分布基本相對(duì)稱，提示所入選的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性較小，結(jié)果基本穩(wěn)定可靠，如圖8所示。

圖8 臨床有效率漏斗圖

2.4.5 敏感性分析 采用逐一去除每項(xiàng)數(shù)據(jù)的方法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在CSS評(píng)分中去除黃婷[18]時(shí)，結(jié)果為同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.82，95%CI[-4.34，-3.30])，Z=14.37，P<0.0001)。在炎性指標(biāo)中去除時(shí)文遠(yuǎn)[19]文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，TNF-α、CRP指標(biāo)均顯示有同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前者為(MD=-3.68，95%CI[-4.13，-3.23]，P<0.00001)，后者為(MD=-4.60，95%CI[-5.10，-4.09]，P<0.00001)。其余經(jīng)逐一排除與轉(zhuǎn)換效應(yīng)模型結(jié)果變化均不明顯。

2.4.6 不良反應(yīng) 5項(xiàng)[8,9，15,16,18]研究報(bào)告了不良反應(yīng)，其中3項(xiàng)[8，9，16]研究治療組有12例和對(duì)照組有10例出現(xiàn)有輕微惡心、腹瀉等癥狀。其余2篇[15,18]文獻(xiàn)未有不良情況發(fā)生。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，缺血性腦卒中常因年邁體虛、勞倦久病等因素以致臟器氣血陰陽(yáng)化生不足，產(chǎn)生瘀、痰等內(nèi)生之邪，從而造成人體氣機(jī)運(yùn)行升降失調(diào)，超出正常調(diào)節(jié)限度，造成經(jīng)絡(luò)不通，壅塞腦脈，造成本病發(fā)生[2]。在缺血性腦卒中的中醫(yī)病機(jī)中，氣血虧虛，瘀阻腦絡(luò)為常見(jiàn)病機(jī)，多采用活血化瘀，補(bǔ)益氣血為治療原則。桃紅四物湯為治療缺血性腦卒中常用經(jīng)典的方藥之一，由補(bǔ)血的四物湯添加桃仁、紅花，使之成為更優(yōu)化的活血化瘀方劑?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)桃紅四物湯具有擴(kuò)張血管、減輕炎性反應(yīng)、改善微循環(huán)等作用[22-23]?，F(xiàn)代研究表明，缺血性腦卒中發(fā)生后炎癥損傷是導(dǎo)致腦組織損害的主要病理生理過(guò)程，其中炎性介質(zhì)IL-6、TNF-α等是參與腦組織炎癥反應(yīng)的重要因子[24-25]。

大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，桃紅四物湯可通過(guò)多途徑調(diào)控缺血性腦卒中的病理過(guò)程。但未見(jiàn)有關(guān)桃紅四物湯治療缺血性腦卒中的系統(tǒng)研究報(bào)告。為此，本研究通過(guò)檢索中外數(shù)據(jù)庫(kù)，收集桃紅四物湯治療缺血性腦卒中的RTC數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，為臨床科學(xué)應(yīng)用提供循證依據(jù)。

本次研究結(jié)果表明，桃紅四物湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療缺血性腦卒中在提高臨床有效率、減輕神經(jīng)功能缺損、降低血清炎性指標(biāo)(TNF-α、CRP)方面均明顯優(yōu)于單純的西醫(yī)常規(guī)治療。這與桃紅四物湯的現(xiàn)代藥理學(xué)的研究結(jié)果較為吻合，吳歡茹等[26]研究證實(shí)，桃紅四物湯可減少腦缺血再灌注模型大鼠的腦梗死體積，并能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。張遠(yuǎn)海發(fā)現(xiàn)[27]，桃紅四物湯可促進(jìn)腦部缺血部位的血管再生，減輕神經(jīng)功能缺損。

本次研究的局限性：①所納入研究總體質(zhì)量欠佳。13項(xiàng)研究中，僅6項(xiàng)表明使用了隨機(jī)數(shù)表方法，其余的沒(méi)有說(shuō)明特定的隨機(jī)方法。13項(xiàng)研究均未提及隱藏、盲法的應(yīng)用，其結(jié)果可能導(dǎo)致偏倚的發(fā)生;②納入的13個(gè)研究缺乏長(zhǎng)期隨訪資料，無(wú)法了解時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系可能對(duì)療效的影響;③僅5項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)，導(dǎo)致安全性評(píng)估研究結(jié)果的不確定。

綜上所述，桃紅四物湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療缺血性腦卒中要比單純應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)具有更好的治療效果。但由于納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量的限制，在未來(lái)需開(kāi)展更多高質(zhì)量的RCT予以驗(yàn)證，并應(yīng)充分重視藥物安全性及長(zhǎng)期隨訪的研究，為臨床用藥提供更為充分的科學(xué)依據(jù)。