陳聰，曾錦榮

（桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 桂林）

0 引言

在全球范圍內(nèi)，肺癌仍是導(dǎo)致男性與女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，相對于小細(xì)胞肺癌（small cell lung cacer，SCLC），非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cacer，NSCLC）的發(fā)病率更高[1]。目前針對NSCLC患者的治療主要根據(jù)患者TNM分期選擇手術(shù)治療、化療、靶向治療及免疫治療，但現(xiàn)有的治療手段不能明顯提高肺癌骨轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量及生存期[2,3]，趨化因子受體4（CXC c hemokine receptor4，CXCR4）的出現(xiàn)為傳統(tǒng)的NSCLC的治療增加一種可能。

1 CXCR4背景

趨化因子是一類具有趨化免疫細(xì)胞定向移動的小分子蛋白，根據(jù)其中半胱氨酸(Cys)殘基中的數(shù)量及相對位置可分為4類，即C-X-C、C-C、XC和C-X3-C族趨化因子，C-X-C和C-C族趨化因子為趨化因子兩個大家族，XC和C-X3-C族趨化因子為兩個較小的趨化因子家族，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)46種趨化因子和18種趨化因子受體[4]，趨化因子受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族，其中趨化因子CXC受 體4( CXC subfamily receptor-4，CXCR4) 于2001年被發(fā)現(xiàn)，其高表達(dá)于血液惡性腫瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、食管癌、腎癌、肺癌、胰腺癌和肝癌，并與疾病的不良預(yù)后有關(guān)[5]。趨化因子12（CXCL12）是CXCR4的唯一配體，在許多組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，CXCR4與CXCL12相互作用形成的反應(yīng)軸CXCL12/CXCR4參與了如白細(xì)胞運輸、癌性骨痛和術(shù)后疼痛等一系列生理、生化及病理過程，同時也是腫瘤細(xì)胞與體內(nèi)微環(huán)境溝通的關(guān)鍵物質(zhì)。

2 CXCR4與肺癌

目前已經(jīng)明確CXCR4在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，CXCR4同樣高表達(dá)于NSCLC及SCLC患者中[6]，并與腫瘤生長及轉(zhuǎn)移有關(guān)。CXCR4表達(dá)量與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)。肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC患者TNM分期的重要影響因素，CXCR4的高表達(dá)與TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，CXCR4不僅僅在肺癌患者原發(fā)病灶組織內(nèi)高表達(dá)，在肺癌患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移灶內(nèi)同樣高表達(dá)。通過檢測腫瘤標(biāo)本、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及正常肺組織中CXCR4和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）的信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）和蛋白表達(dá)，能發(fā)現(xiàn)CXCR4和VEGF-C在肺癌組織和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中均為高表達(dá)，兩者表達(dá)水平和NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并協(xié)同促進(jìn)肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7]。CXCR4除在NSCLC原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)高表達(dá)外，也高表達(dá)于骨轉(zhuǎn)移破壞區(qū)，CXCR4能促進(jìn)并增加破骨細(xì)胞的形成。CXCR4不僅僅與NSCLC骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，敲除CXCR4基因后還能抑制NSCLC在肺、肝轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展。

3 CXCR4與NSClC的治療

3.1 抑制CXCR4對NSClC的影響

越來越多的研究表明，抑制CXCR4的高表達(dá)能抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并未產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。

3.2 CXCR4抑制劑能成為NSClC一種新的治療方法

3.2.1 CXCR4抑制劑單藥治療NSCLC

到目前為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20多種CXCR4抑制劑，但只有少數(shù)能應(yīng)用于臨床，AMD3100是FDA批準(zhǔn)第一種用于臨床的CXCR4抑制劑[8]，能在一定程度上抑制腫瘤的進(jìn)展。同樣地，檢測使用CXCR4抑制劑治療的NSCLC患者手術(shù)切除的病理標(biāo)本中CXCL12、CXCR4和pCXCR4的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)靶向破壞CXCR4其特異性配體CXCL12之間的相互作用可以減少腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，CXCR4抑制劑治療CXCR4高表達(dá)的NSCLC患者獲益更多[9]。

3.2.2 CXCR4抑制劑聯(lián)合其他方法治療NSCLC

臨床上對NSCLC早中期患者的治療通常是手術(shù)聯(lián)合化療的方式，手術(shù)前化療亦稱為新輔助化療，能縮小原發(fā)部位腫瘤體積，為手術(shù)創(chuàng)造條件，提高手術(shù)切除率，并能根據(jù)效果決定術(shù)后化療方案，手術(shù)后化療的方式可以殺滅或者抑制腫瘤的微轉(zhuǎn)移，達(dá)到提高治療的效果，從而提高生存率。

（1）單獨使用標(biāo)準(zhǔn)化療方法和CXCR4抑制劑及聯(lián)合以上兩種方法治療攜帶化學(xué)抗性原發(fā)性腫瘤的小鼠，發(fā)現(xiàn)單用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法主要能抑制腫瘤生長、單用CXCR4抑制劑主要抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，而聯(lián)合治療能同時抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移[10]，傳統(tǒng)化療方法與CXCR4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用能最大限度地抑制腫瘤進(jìn)展，且尚無研究證明其存在副作用。

（2）絕經(jīng)前的肺腺癌患者往往會表達(dá)更多的CXCR4，單獨使用雌二醇E2和CXCL12和CXCL12與E2聯(lián)合刺激肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和SK-LU-1細(xì)胞，可以發(fā)現(xiàn)雌二醇以劑量和時間依賴的方式刺激CXCR4過表達(dá)，并出現(xiàn)明顯的細(xì)胞遷移現(xiàn)象，而抗雌激素藥物他莫昔芬（Tamoxifen）及CXCR4抑制劑AMD3100能抑制雌二醇刺激CXCR4高表達(dá)的行為，雌激素受體α（estrogen receptor alpha，ERα）能激活NSCLC細(xì)胞的CCL2/CCR2軸，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞的浸潤和基質(zhì)金屬肽酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP9）的產(chǎn)生，從而增加NSCLC細(xì)胞的侵襲力，ERα誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤能通過CXCL12/CXCR4通路誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞ERα表達(dá)，并且，該方式能正反饋地繼續(xù)提高肺癌細(xì)胞ERα表達(dá)。針對雌激素及其受體與CXCL12/CXCR4反應(yīng)軸是治療激素依賴性肺癌的關(guān)鍵，對于某些激素依賴性肺癌患者，抗激素藥物聯(lián)合CXCR4抑制劑是一種新的個體化治療手段。

4 CXCR4抑制劑治療NSClC的其他方向

（1）含鉑兩藥方案是晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，順鉑與卡鉑相比，緩解率更高，能延長生存期，但臨床上應(yīng)用藥物均會不可避免地出現(xiàn)不同程度的耐藥，使化療效果明顯下降[11]。CXCR4在順鉑耐藥的NSCLC患者和A549細(xì)胞株中明顯高表達(dá)，盡管如此，抑制CXCR4的表達(dá)能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞株對于順鉑的耐藥現(xiàn)象，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[12]。

（2）還有大量研究表明，通過抑制CXCR4的表達(dá)及CXCL12/CXCR4反應(yīng)軸能抑制乳腺癌、宮頸癌的肺轉(zhuǎn)移，可能CXCR4拮抗劑同樣能抑制肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，但目前尚無相關(guān)研究。

5 小結(jié)

近幾年來，肺癌的發(fā)病率與死亡率逐漸上升，在以后幾十年仍會繼續(xù)升高，作為趨化因子受體一員的CXCR4從發(fā)現(xiàn)至今，已有大量研究表明CXCR4利用自身的高表達(dá)及其影響其他物質(zhì)的表達(dá)，通過CXCL12/CXCR4反應(yīng)軸和其他途徑促進(jìn)肺癌的增殖與轉(zhuǎn)移，CXCR4在原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)均有高表達(dá)，通過降低CXCR4的表達(dá)能有效抑制腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移，CXCR4還與傳統(tǒng)化療藥物耐藥機(jī)制有關(guān)，CXCR4拮抗劑聯(lián)合化療藥物或抗激素藥物可以作為肺癌的一種新的個體化治療方法。同時有研究表明，肺轉(zhuǎn)移瘤中同樣出現(xiàn)CXCR4的高表達(dá)，對于CXCR4是否參與肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移及其機(jī)制如何，還需要繼續(xù)探索，相信越來越多的臨床研究會支持CXCR4抑制劑成為臨床肺癌治療的重要手段。