李 梅 趙 斌 楊 塽 岑小波

（成都華西海圻醫(yī)藥科技有限公司，四川成都 610000）

圖1

全身體積描記法（Whole Body Plethysmograph，WBP），是一種目前被廣泛應用于非臨床研究中的非侵入性技術，可檢測包括小鼠、大鼠和豚鼠等的呼吸功能。除了核心組試驗的檢測指標，如潮氣量、呼吸頻率和每分通氣量外，還可以檢測吸氣和呼氣時間，吸氣和呼吸時的峰流量，呼吸暫停時間（Apneic Time）、呼吸暫停計數(shù)和氣道縮窄指數(shù)（Enhanced Pause，Penh）等，但這些參數(shù)并不是直接檢測呼吸氣流的變化，而是通過體積描記腔內(nèi)動物呼吸時引起腔體內(nèi)的壓力改變而演算得到的，并不是呼吸力學的直接反應，所以其可靠性備受質(zhì)疑。強迫振蕩技術（Forced Oscillation Technique，F(xiàn)OT），主要檢測影響肺換氣功能的氣道阻力和肺順應性等呼吸力學相關指標，比如：阻力（R），順應性（C）和彈性（E）、呼吸系統(tǒng)輸入阻抗（Z）、氣道阻力（Rn），組織衰減（G）和組織彈性（H）、壓力-容量環(huán)（PV-Loops），靜態(tài)順應性（Cst）和遲滯性，由于是對呼吸力學變化的直接反應，其檢測精準，但該方法為侵入性，動物需要麻醉做氣管切開插管，測試結(jié)束動物被安樂死。本研究通過WBP和FOT檢測肺纖維化大鼠的肺功能，探索兩種方法的關聯(lián)，比較兩種方法的優(yōu)缺點，為非臨床呼吸系統(tǒng)功能的安全性評價提供方法參考。

1 方法

設計用博來霉素誘導肺纖維化的大鼠（12只）和對照組大鼠（12只）。將動物置于WBP腔中測量肺通氣參數(shù)。然后麻醉、氣管切口插管，并連接FOT系統(tǒng)獲取機械參數(shù)，并計算每組每個參數(shù)的測量平均值（圖1）。

2 結(jié)果

WBP：在肺纖維化大鼠組中觀察到呼吸模式的顯著變化。與對照組相比，潮氣量（TV）、吸氣時間（IT）、呼氣時間（ET）減少，呼吸頻率（RR）、呼氣峰流量（PEF）、氣道縮窄指數(shù)（Penh）、呼氣中期流量（EF50）和呼吸暫停計數(shù)（ApCt）增加。

FOT：肺纖維化大鼠的氣道阻力輕度升高，但肺順應性和組織彈性有顯著變化。吸氣容積（IC）和整個呼吸系統(tǒng)順應性（Crs）下降，呼吸系統(tǒng)彈性（Ers）、組織衰減（G）和組織彈性（H）增加。壓力-容積（PV）曲線相關的A值和K值降低，靜態(tài)順應性（Cst）也顯著降低（圖2）。

圖2

3 結(jié)論

通過WBP檢測得到的PEF、Penh 和 EF50增加，與FOT檢測結(jié)果中 Ers，G 和H 的增長是一致的，由此可見，WBP可提示氣道阻力或者肺順應性的改變，但它受多種因素影響，存在一定的不可靠性。WBP檢測結(jié)果中ApCt升高，還提示肺纖維化引起了呼吸不穩(wěn)定性，但這在FOT檢測中沒法得到。

綜上所述，WBP是一種無創(chuàng)且操作便捷的方法，在特定條件下可以間接反映呼吸力學變化；FOT是一種有創(chuàng)且操作復雜，可以直接反映呼吸吸力學變化；兩種方法的檢測結(jié)果在一定程度上存在關聯(lián)性。因此，在非臨床研究中評價呼吸系統(tǒng)功能時，使用WBP可快速篩選化合物的呼吸毒性，若發(fā)現(xiàn)可能存在的呼吸力學改變，可進一步通過FOT檢測進行確認。