沙粒，杜磊，劉崗，張浩

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院普外科，上海200000

近十年來，中國直腸癌的發(fā)病率和病死率逐年升高，手術(shù)切除是其主要治療方法[1]。大多數(shù)直腸癌術(shù)后患者是需要進(jìn)行化療的，但是，化療帶來的脫發(fā)、惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量[2]，特別是骨髓抑制，可能會(huì)給患者的身心帶來極大的傷害，導(dǎo)致患者依從性降低[3]。因此，如何減輕化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，提高患者的依從性已成為直腸癌術(shù)后輔助化療的重點(diǎn)。注射用輔酶I的主要成分為輔酶I（NAD+），為凍干粉針制劑，是從酵母中提取的唯一的高純度輔酶I制劑，又稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸或二磷酸煙苷，是生物體內(nèi)重要的輔酶，它參與細(xì)胞三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCAC）、電子傳遞鏈等過程，能夠改善糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝和能量代謝。在DNA損傷修復(fù)、基因穩(wěn)定性維持、鈣穩(wěn)態(tài)維持、線粒體穩(wěn)態(tài)維持、氧化還原狀態(tài)調(diào)節(jié)及免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)等生理過程中均具有重要作用。研究表明，輔酶I（NAD+）可影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存活表型和相應(yīng)功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答[4]。輔酶I（NAD+）能對(duì)抗輻射引起的外周血白細(xì)胞的下降，降低小鼠骨髓細(xì)胞的凋亡率，對(duì)輻射小鼠的造血功能損傷具有修復(fù)作用[5]，對(duì)減輕直腸癌術(shù)后的不良反應(yīng)具有一定功效。本研究對(duì)82例直腸癌術(shù)后化療患者應(yīng)用注射用輔酶I預(yù)防白細(xì)胞減少的效果進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年8月至2019年8月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的82例直腸癌術(shù)后化療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為直腸癌；②術(shù)后未發(fā)生腸穿孔、腸梗阻等并發(fā)癥；③未合并嚴(yán)重肝腎功能不全；④化療前或化療后2周未行其他化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)治療藥物過敏；②治療依從性較差；③預(yù)計(jì)生存期少于1年。按照隨機(jī)數(shù)字表法將82例直腸癌術(shù)后化療患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和常規(guī)組，每組41例。聯(lián)合組中，男23例，女18例；年齡55～77歲，平均（64.13±4.19）歲；病程3～20個(gè)月，平均（11.25±4.18）月；TNM分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期23例。常規(guī)組中，男22例，女19例；年齡55～76歲，平均（64.14±4.13）歲；病程3～20個(gè)月，平均（11.22±4.17）月；TNM分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期24例。兩組患者的性別、年齡、病程和TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有患者及家屬均了解本研究方案并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均給予保肝、止吐等一般治療。常規(guī)組患者接受常規(guī)的化療方案，即奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案：第一天靜脈輸注奧沙利鉑100 mg/m2、亞葉酸鈣400 mg/m2、氟尿嘧啶400 mg/m2；第 1～2 天泵入氟尿嘧啶 2400 mg/m2，泵入46 h。14天為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療2個(gè)周期。聯(lián)合組在對(duì)照組常規(guī)化療的基礎(chǔ)上接受注射用輔酶I治療，于每個(gè)化療周期的的第1～5天進(jìn)行肌內(nèi)注射治療，每天1支。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者均于化療開始后的第1、4天行血常規(guī)檢查。記錄兩組患者治療后的中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)。觀察并比較兩組患者的局部疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、腹瀉、局部紅腫等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。不良反應(yīng)分級(jí)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[2]，將骨髓抑制分為5級(jí)：0級(jí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2.0×109/L；1級(jí)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為（1.5～1.9）×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（3.0～3.9）×109/L；2級(jí)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為（1.0～1.4）×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（2.0～2.9）×109/L；3級(jí)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為（0.5～0.9）×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（1.0～1.9）×109/L；4級(jí)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞減少情況的比較

化療第1周期的第4天，聯(lián)合組患者中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少的發(fā)生率均為4.88%（2/41），均明顯低于常規(guī)組患者的34.15%（14/41），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.182、11.182，P＜0.01）。常規(guī)組患者1～3級(jí)中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少的例數(shù)較多?；煹?周期的第1天，聯(lián)合組患者中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少的發(fā)生率均為2.44%（1/41），均低于常規(guī)組患者的17.07%（7/41），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.987、4.987，P＜0.05）。化療第2周期的第4天，聯(lián)合組患者中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為12.20%（5/41）、9.76%（4/41），均明顯低于常規(guī)組的 60.98%（25/41）、53.66%（22/41），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=21.033、18.253，P＜0.01）。化療第2周期的第1天，兩組患者2級(jí)以上中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。化療第2周期的第4天，常規(guī)組患者的2級(jí)以上中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少的發(fā)生率均高于聯(lián)合組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.248、7.289，P＜0.05）。（表1、表2）

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療后，兩組患者均發(fā)生了局部疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、腹瀉、局部紅腫的不良反應(yīng)。聯(lián)合組和常規(guī)組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為73.17%（30/41）、85.37%（35/41），兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

直腸癌是一種常見的消化系統(tǒng)的腫瘤，占大腸癌總發(fā)病率的50%以上[6]，且發(fā)病率逐年上升，并呈年輕化趨勢[7]。對(duì)于早期可通過手術(shù)切除的腫瘤患者，需及時(shí)接受化療；對(duì)于晚期不可切除的腫瘤患者，通過化療的方法可縮小腫瘤大小，便于進(jìn)一步治療[8]?；熢谥委熂膊〉耐瑫r(shí)，也給患者帶來了諸多的不良反應(yīng)，常導(dǎo)致白細(xì)胞減少，并可能使患者出現(xiàn)頭暈、乏力、食欲減退、精神萎靡、低熱、心悸、局部疼痛等不良反應(yīng)，為此，如何盡可能地減少直腸癌患者術(shù)后化療帶來的不良反應(yīng)成為一個(gè)值得探討的問題。

輔酶I（NAD+）是人體重要的輔酶，在DNA損傷修復(fù)、基因穩(wěn)定性維持、鈣穩(wěn)態(tài)維持、線粒體穩(wěn)態(tài)維持、氧化還原狀態(tài)調(diào)節(jié)及免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)等生理過程中起著重要作用[9-10]。骨髓抑制的最先表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，一般發(fā)生于化療后的第1～3天，持續(xù)時(shí)間約為2周[11]。本研究中，化療后第4天，常規(guī)組患者較容易發(fā)生白細(xì)胞減少，并且較容易發(fā)生1級(jí)以上白細(xì)胞減少，提示注射用輔酶I可預(yù)防化療后白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，化療后，骨髓抑制的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞和粒細(xì)胞數(shù)減少，且粒細(xì)胞減少的速率快于白細(xì)胞[12-13]。本研究在比較化療前后中性粒細(xì)胞的數(shù)目后，得出的結(jié)論與之相符，說明化療后骨髓抑制導(dǎo)致的白細(xì)胞減少速率要慢于中性粒細(xì)胞減少的速率。第2周期化療后的4天，聯(lián)合組患者的中心粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少數(shù)量均少于常規(guī)組，常規(guī)組2級(jí)以上中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少數(shù)量均高于聯(lián)合組，提示注射用輔酶I可維持化療后的白細(xì)胞數(shù)目。在第2周期化療開始時(shí)，兩組患者的2級(jí)以上中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是，在化療第2周期的第4天，常規(guī)組患者2級(jí)以上中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少的發(fā)生率均高于聯(lián)合組，這也進(jìn)一步印證了上述結(jié)論。分析原因認(rèn)為，注射用輔酶I還參加TCAC、電子鏈傳遞等過程，對(duì)三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝均發(fā)揮著不同程度的調(diào)配作用，有利于機(jī)體血液細(xì)胞及其他系統(tǒng)功能的恢復(fù)[8]。輔酶I（NAD+）還具有增強(qiáng)心肌、腎臟、肝臟解毒作用的能力，降低放化療引起的心肌、肝腎細(xì)胞損傷[14-15]。本研究中，注射用輔酶I可以有效預(yù)防白細(xì)胞減少，且兩組患者局部疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、腹瀉、局部紅腫的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說明注射用輔酶I的安全性較高。

綜上所述，在直腸癌患者化療中應(yīng)用注射用輔酶I可以有效預(yù)防白細(xì)胞減少。應(yīng)用輔酶I治療期間，患者未出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)及肝、腎功能損害，安全性較高。本研究為預(yù)防直腸癌術(shù)后化療患者發(fā)生骨髓抑制導(dǎo)致的白細(xì)胞減少、降低感染風(fēng)險(xiǎn)提供了一定的理論基礎(chǔ)，但由于納入人數(shù)相對(duì)較少，研究結(jié)果尚存在局限性，今后將增加樣本量以獲得更可靠的數(shù)據(jù)和結(jié)論，全面了解注射用輔酶I的參與輔助治療對(duì)直腸癌術(shù)后化療患者帶來的獲益，為臨床推廣提供理論依據(jù)。