韓晨，趙愛光，李朝燕

1上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)學院，上海200023

2上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海200023

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2018年國際癌癥研究機構(gòu)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[1]，大部分胃癌的新發(fā)病例發(fā)生在發(fā)展中國家，其中中國新發(fā)病例超過全球病例總數(shù)的40%，發(fā)病率和病死率均明顯高于世界平均水平。2015年中國胃癌新發(fā)病例數(shù)和病死病例數(shù)均位居全球第2位[2]，5年生存率僅為27.4%[3]，嚴重影響中國的經(jīng)濟發(fā)展和身體健康。

目前，根治性手術仍是治愈胃癌的唯一治療方式，但由于早期胃癌缺乏特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時已為進展期[4]，即使進行了根治性切除手術，仍有40%～60%的患者可出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移，大樣本數(shù)據(jù)顯示，中國Ⅲ期胃癌患者的5年總生存率僅為18.9%～44.4%，總體預后不佳[5]。近年來，隨著對胃癌不斷的深入研究，胃癌的治療從單一的手術治療模式逐漸進入多學科參與的綜合治療模式[6]，歐洲強調(diào)圍手術期化療，北美提倡術后同步放化療，亞洲則主張D2根治術結(jié)合術后輔助化療。手術是治療胃癌的重要手段，但也存在刺激腫瘤發(fā)展、促進潛在微轉(zhuǎn)移灶加速生長的風險[7]。早期GASTRIC研究[8]肯定了術后輔助化療對延長患者生存期的重要價值，但手術及并發(fā)癥可能會降低患者對后續(xù)化療的耐受性，影響甚至無法進行術后輔助化療。從其他角度尋找一種提高胃癌治療效果的手段以改善患者的預后，一直是臨床研究的熱點。早在1982年，就有美國學者提出了新輔助化療的概念[9]，當時新輔助化療主要用于頭頸部、乳腺、膀胱等部位的抗腫瘤治療。20世紀90年代初，Wilke等[10]和Plukker等[11]的研究表明，對于初始治療無法手術切除的胃癌患者，新輔助化療可提高手術的切除率并延長中位生存期。這些早期研究盡管存在納入標準不統(tǒng)一、定義模糊等不足[12]，但初步證實了術前新輔助化療在胃癌中的應用價值。新輔助化療因具有降低腫瘤分期、提高R0切除率的優(yōu)勢逐漸受到臨床重視，本文就胃癌新輔助化療的研究進展進行綜述。

1 新輔助化療的術前分期檢查

近年來，胃癌綜合治療體系以TNM分期作為指導核心已成為國內(nèi)外專家的共識[13]，胃癌新輔助化療的患者選擇必然也建立在準確的術前分期評估的基礎上。用于術前分期檢查的手段很多，主要有超聲內(nèi)鏡、計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT等，這些檢查手段的優(yōu)劣勢也不盡相同。

目前，超聲內(nèi)鏡是判斷胃癌T分期最可靠的無創(chuàng)檢查方法[14]，Meta分析結(jié)果顯示，超聲內(nèi)鏡診斷T3期以下與T3期以上腫瘤浸潤程度的靈敏度為86%，特異度為90%[15]。但受距離的限制，超聲內(nèi)鏡難以準確定位N分期和遠處轉(zhuǎn)移。CT是臨床最為常用的術前分期檢查手段，其診斷準確度為77.1%～88.9%[16]，被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦應用于術前分期檢查。Luo等[17]的一項Meta分析結(jié)果顯示，CT診斷術前N分期的靈敏度和特異度分別為67.0%和86.0%，但由于缺乏組織學特異性，在診斷N分期的準確性上還有待提高。磁共振成像（MRI）可與CT形成良好互補，對于CT檢查結(jié)果無法確定的可疑肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移病灶，MRI可利用功能成像手段如擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）更清晰地顯示[18]；包權(quán)等[19]比較手術病理分期與術前MRI結(jié)合DWI技術診斷39例胃癌患者的分期情況，結(jié)果顯示，MRI結(jié)合DWI技術診斷T、N、M分期準確度分別為69.23%、71.79%、89.74%，與手術病理結(jié)果保持了較好的一致性。PET-CT更傾向于被作為評估治療后療效的工具，可提供病灶的功能代謝等分子信息，對肺、骨等遠處臟器轉(zhuǎn)移排查的準確性明顯高于CT[20]，PET-CT憑借的是腫瘤細胞對顯像劑的高攝取能力，對于某些攝取水平較低的胃癌類型，如印戒細胞癌、黏液腺癌等，可能存在假陰性的情況。此外，PET-CT的檢查費用較高，也是限制其廣泛應用的原因之一。

近年來，隨著腹腔鏡技術的發(fā)展，診斷性腹腔鏡探查也成為胃癌術前分期檢查的一項選擇。臨床醫(yī)師可通過該檢查清晰地觀察患者腹腔內(nèi)腫瘤的生長情況，包括胃部原發(fā)病灶的部位、大小、與周圍組織器官的關系，以及是否存在腹膜轉(zhuǎn)移等。目前，影像學檢查手段普遍存在對腹膜種植轉(zhuǎn)移靈敏度較低的技術局限性[21]，而腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移方式之一[22]，提高腹膜轉(zhuǎn)移的診斷準確度具有很大的臨床價值。一項系統(tǒng)回顧性研究指出，腹腔鏡探查診斷腹膜轉(zhuǎn)移的準確度為85.0%～100%，靈敏度為73.7%～98.5%，特異度為83.0%～100%[23]。

上述檢查手段雖已在臨床中逐漸廣泛使用，但目前仍缺少較高級別的臨床研究依據(jù)。檢查手段總體的靈敏度和特異度也仍然存在一定的局限性，還有待進一步提升檢查儀器的技術水平以更精確地診斷術前分期，從而更好地指導胃癌新輔助化療臨床診治工作。

2 新輔助化療的患者選擇

術后腫瘤進展風險較高的患者是胃癌新輔助化療的受益人群，因此，針對患者個體確定合適的新輔助化療方案，術前明確診斷臨床分期顯得尤為重要。目前，國內(nèi)臨床主要將新輔助化療用于術前分期為T3～4或N1～3且無遠處轉(zhuǎn)移的局部進展期胃癌患者。進展期胃癌患者手術治療可能存在部分患者不能達到根治性切除的情況，尤其是存在較多局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。針對這類胃癌患者，術前進行新輔助化療可達到降低腫瘤活性，消除可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶的作用。Kochi等[24]開展的Ⅱ期臨床試驗對納入的48例進展期胃癌患者進行2個周期的多西他賽+替吉奧（DS方案）新輔助化療，化療后12%的患者腫瘤臨床分期降期至I期，根治術完成率達88%。值得一提的是，該研究在納入標準里強調(diào)了術前CT表現(xiàn)上至少可見4個＜2 cm或至少有1個≥2 cm的淋巴結(jié)。而早前一項研究也發(fā)現(xiàn)類似的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下，單純手術的根治性切除率只有76.1%，聯(lián)合2～5個周期的DS方案新輔助化療后，手術根治切除率達85.7%，化療完成率也較高[25]，該Ⅱ期研究雖為單臂研究，但與先前研究結(jié)果相仿，表明DS新輔助化療方案可提高存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進展期胃癌患者的治療效果。

Lauren分型對胃癌的預后有一定的指導價值，從Lauren分型的角度篩選新輔助化療的用藥亦是胃癌個體化治療的體現(xiàn)。FLOT4-AIO臨床試驗發(fā)現(xiàn)，腸型胃癌患者應用多西他賽在內(nèi)的新輔助化療方案可提高病理緩解率[26]。而日本一項比較2個周期和4個周期順鉑+替吉奧（CS方案）、2個周期和4個周期多西他賽+順鉑+替吉奧（DCS方案）的析因設計的早期結(jié)果顯示，無論是腸型還是彌漫型胃癌患者使用含多西他賽在內(nèi)的三藥方案并不能提高患者的病理緩解率，上述結(jié)果的差異可能與兩項研究中氟尿嘧啶類藥物不同的劑量強度有關[27]。還需要更多的研究驗證有關多西他賽及其他化療藥物更能讓哪類胃癌患者獲益。

3 新輔助化療的常用化療方案

新輔助化療方案選擇的基本原則是高效低毒，選擇方案時不僅依據(jù)藥物的作用機制和不良反應，還要考慮患者的個體情況和耐受程度，由此決定了術前化療的質(zhì)量，影響了患者的后續(xù)治療及預后。

2006年開展的MAGIC臨床試驗[28]，確立了表柔比星+順鉑+5氟尿嘧啶（ECF方案）為歐洲胃癌新輔助化療的標準方案，該試驗納入503例胃癌、胃食管結(jié)合部癌和食管下段腺癌的患者，隨機分為單純手術組和手術聯(lián)合ECF方案新輔助化療組（聯(lián)合組），結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的5年總生存（overall survival，OS）率明顯高于單純手術組（36.3%vs23.0%，HR=0.74，95% CI：0.59～0.93，P=0.008）。2007年的FNCLCC/FFCD試驗[29]對胃癌及食管胃結(jié)合部及下段食管癌患者術前采用順鉑+5-氟尿嘧啶（DDP方案）輔助化療，結(jié)果證實，術前化療可明顯提高無病生存（disease free survival，DFS）率（34%vs19%，HR=0.65，95% CI：0.48～0.89）和OS率（38%vs24%，HR=0.69，95% CI：0.50～0.95）。雖然這兩項試驗納入的遠端胃癌患者比例較少、D2淋巴結(jié)清掃率較低，但卻證實了新輔助化療的安全性和有效性，推動了將新輔助化療寫入胃癌診療指南的進程。

由于中西方人種體質(zhì)、生物學特性存在差異，且治療理念和診療技術有所不同，歐美的新輔助化療共識并不完全適用于亞洲患者，亞洲研究團隊也在努力探尋著適合自己的方案。日本倡導替吉奧為基礎的化療方案，2014年，日本開展的Ⅱ期COMPASS臨床試驗證實[29]，4個周期的替吉奧/紫杉醇+順鉑的新輔助化療方案可使患者術后病理學完全緩解率達10%。同年，日本另一項JCOG 0405研究結(jié)果顯示[30]，具有廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進展期胃癌患者，術前進行2～3個周期的替吉奧+順鉑方案化療后，進行清掃腹主動脈旁淋巴結(jié)的D2根治術，R0切除率達88%，3、5年生存率分別為58.8%、52.8%。國內(nèi)也開展了奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU（FOLFOX方案）、奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX方案）等的臨床研究，王湘等[30]推薦將改良FOLFOX6方案作為進展期胃癌新輔助化療的方案，該研究納入的73例患者中根治比例達91.8%，表明改良FOLFOX6方案作為新輔助化療方案可能使進展期胃癌患者獲得更高的R0切除率?？上У氖牵螺o助化療后未出現(xiàn)完全緩解患者（但有2例患者達到病理學完全緩解），完全緩解+部分緩解組和疾病進展+病情穩(wěn)定組患者也未發(fā)現(xiàn)明顯生存差異。雖然該研究中心單一、病例數(shù)較少、缺乏對照組，對于中國胃癌患者的術前治療還是有很大的參考價值，目前該方案已被列入中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌診療指南推薦[31]。CLASSIC研究證實了卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX方案）作為胃癌術后輔助化療方案的安全性和有效性，但部分術后患者化療耐受性較差，影響術后輔助化療的效果[32]。在此基礎上開展的NEO-CLASSIC研究[33]對54例局部進展期胃癌患者術前術后分別進行了4個周期XELOX方案化療，結(jié)果顯示，R0切除率達83.3%；雖然客觀緩解率未達到預期值，但不良事件發(fā)生率明顯低于FLOT4研究[26]，術前應用XELOX化療方案顯示出了更好的化療耐受性。由此可見，隨著新藥的不斷研發(fā)，胃癌新輔助化療方案逐漸增多，雖然各方案均有一定的療效，但對于個體化方案的選擇尚無統(tǒng)一標準。

4 新輔助化療的化療周期選擇

從確診胃癌至進行手術這段時間，腫瘤可能會發(fā)生更深入的局部浸潤甚至遠處轉(zhuǎn)移。新輔助化療可為局部進展期胃癌患者創(chuàng)造更好的手術機會，那么抓住合適的手術節(jié)點就顯得尤為重要。療程過長可能會耽誤最佳手術時機，而過短又無法達到預期的降期效果。目前，臨床對新輔助化療的療程也無定論，但推薦的化療周期多為2～4個周期。Yoshikawa等[36]進行了一項2×2的析因設計，將83例Ⅲ期或肉眼可切除Ⅳ期胃癌患者隨機分為2個周期和4個周期的順鉑+替吉奧（SC方案）組、2個周期和4個周期的紫杉醇+替吉奧（PC方案）組，進行新輔助化療，初步結(jié)果顯示，4個周期的新輔助化療后，10%的患者達到了完全緩解，而與具體化療方案無關；3年的隨訪研究結(jié)果顯示，SC方案和PC方案的結(jié)果是一致的，2個周期和4個周期的3年OS比較，差異均無統(tǒng)計學意義（PC方案：62%vs67%，SC方案：67%vs55%，P＞0.05）?？紤]到紫杉醇類藥物在先前一些研究中并未突出顯示明顯的生存獲益[34-35]，該研究支持2個周期的SC方案。但該項析因設計研究未具體展示納入患者的腫瘤病理分型的分布特點，其對胃癌術前治療的指導作用還需進一步驗證。前述Aoyama等[27]的早期研究結(jié)果也不推薦4個周期的化療。

5 新輔助化療后的療效評價

對新輔助化療的反應評估至關重要，其可指導胃癌患者后續(xù)治療方案的具體選擇。目前，臨床療效評估主要采用以CT為依據(jù)的實體瘤療效評估標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST），但CT只能顯示腫瘤的形態(tài)學變化，并不一定能準確反映相應的腫瘤病理學反應改變[37]，且CT無法準確區(qū)分淋巴結(jié)腫大歸因于炎癥還是腫瘤轉(zhuǎn)移，存在假陽性情況。雖然也無法識別是否存在遠處轉(zhuǎn)移，但超聲內(nèi)鏡可以獲得更準確的腫瘤浸潤程度[14]，還能通過超聲引導穿刺淋巴結(jié)為N分期提供病理學依據(jù)。Tahara等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，與CT相比，內(nèi)鏡檢查作為療效評價手段能更好地預測新輔助化療后胃癌患者的OS和無進展生存（progression-free survival，PFS）。該研究回顧性納入192例術前化療的Ⅱ～Ⅳ期的胃癌患者，均接受2個周期的化療后進行CT和內(nèi)鏡檢查，其中78例患者接受了D2切除術。單因素分析結(jié)果顯示，內(nèi)鏡評估緩解與CT評估緩解均是影響全部患者OS和PFS的預后因素，而內(nèi)鏡評估緩解患者較CT評估緩解患者顯現(xiàn)出與OS和PFS更顯著的相關性，尤其對于進行順鉑+S-1（CS方案）新輔助化療患者而言，這種關聯(lián)更加明顯。Cox回歸模型分析進一步顯示，內(nèi)鏡評估腫瘤無緩解是影響胃癌患者預后的獨立危險因素，與CT評估腫瘤無緩解患者比較，內(nèi)鏡評估腫瘤無緩解患者OS更差（HR=4.60，95% CI：2.83～7.49vsHR=1.77，95% CI：1.08～2.89，P＜0.05），與其他研究結(jié)果類似[39]。因此，內(nèi)鏡檢查是預測和改善新輔助化療后胃癌患者預后的重要手段，但仍需更多嚴格控制納入標準的研究來提供更高級的循證醫(yī)學證據(jù)，并確定進行檢查的最佳時間點。

腹膜細胞學檢查陽性者通常被認作為Ⅳ期患者，但與真正意義上腹膜轉(zhuǎn)移的預后并不相同[40]。日本胃癌協(xié)會將腹腔灌洗細胞學檢查作為一項關鍵的影響胃癌患者預后的因素[41]，多個研究團隊試圖依據(jù)新輔助化療后腹膜細胞學檢查結(jié)果來預測患者的預后。一項Meta分析結(jié)果顯示，若術前腹膜細胞學檢查為陽性的胃癌患者，新輔助化療后轉(zhuǎn)為陰性，則能獲得更長的生存時間[42]；Lorenzen等[43]的研究結(jié)果顯示，新輔助化療后部分患者的腹膜細胞學檢查由陰性轉(zhuǎn)為陽性，提示預后不良。

6 新輔助化療與其他治療手段結(jié)合

除靜脈化學藥物治療外，腹腔灌注局部化療、生物靶向治療等也是胃癌治療手段。Shinkai等[44]應用術前腹腔灌注紫杉醇聯(lián)合靜脈紫杉醇+順鉑+S-1（PCS方案）觀察ⅢA、ⅢB期胃癌患者的臨床緩解率和生存時間，納入的20例患者均經(jīng)過術前紫杉醇腹腔給藥和2個周期PCS方案新輔助化療后，臨床緩解率達70%，高于JCOG0210試驗的51%[45]，病理學完全緩解率達65%，R0切除率達100%。該研究結(jié)果表明新輔助化療可為Ⅲ期胃癌患者帶來生存獲益。英國STO3臨床試驗，將貝伐珠單抗用于多柔比星+順鉑+卡培他濱（ECX方案）新輔助化療中，卻未得到預期結(jié)果[46]。研究證實，術前應用貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽+奧沙利鉑+5-FU（DOF方案）化療可提高 T3～4、N1～3且無遠處轉(zhuǎn)移胃癌患者的手術切除率和R0切除率（P＜0.05），延長3年DFS（15.2個月vs12.3個月，P＜0.05），DOF方案聯(lián)合貝伐珠單抗組中4例患者達到病理學完全緩解，且與貝伐珠單抗聯(lián)合應用也沒有明顯增加不良事件發(fā)生率[47]。德國HER-FLOT試驗[48]，納入人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性的胃或食管胃結(jié)合部腺癌患者，術前聯(lián)合應用4個周期的曲妥珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑+多西他賽+5-FU（FLOT方案），病理學完全緩解率達21.2%，R0切除率達93%；西班牙NEOHX研究[49]，將曲妥珠單抗與XELOX方案聯(lián)用，總有效率達39%，病理學完全緩解率達8%；楊喬和雷建衛(wèi)[50]選擇奧沙利鉑+S-1（SOX方案）與曲妥珠單抗聯(lián)用，D2術切除率提高了21.7%（96.7%vs75.0%，P=0.017），R0切除率提高了25.4%（93.3%vs67.9%，P=0.013），且未明顯增加不良反應發(fā)生率，具有一定安全性。Zheng等[51]首次將阿帕替尼聯(lián)合SOX方案應用于29例局部進展期胃癌患者，結(jié)果顯示，R0切除率達96.6%，腫瘤緩解率達89.7%，其中4例患者達到病理學完全緩解，不良事件的發(fā)生率也在可控范圍內(nèi)，初步結(jié)果令人驚喜，在其基礎上設計的Ⅱ期臨床研究也在如火如荼地展開。

多進展期胃癌患者發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)合并有營養(yǎng)不良[52]，營養(yǎng)不良可增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率[53]。新輔助化療引起的不利反應也會加重患者的營養(yǎng)不良而不利于術后恢復[54]。趙群等[55]采用間接測熱法指導新輔助化療后胃癌患者的術后的精準營養(yǎng)治療，改善了患者術后的營養(yǎng)狀況。研究表明，接受新輔助化療的胃癌患者術后接受加速康復外科模式調(diào)理，能減少術后營養(yǎng)狀況變化，從而更快恢復胃腸道功能[56-57]。這些方法為新輔助化療胃癌患者的術后恢復及進一步化療帶來獲益。

7 小結(jié)與展望

胃癌的高度異質(zhì)性導致胃癌的治療較為棘手，隨著醫(yī)療技術的提升和科研思維的拓展，多種方法綜合治療已是大勢所趨。新輔助化療可縮小腫瘤體積、減輕腫瘤負擔、降低腫瘤分期，從而提高R0切除率、減少復發(fā)轉(zhuǎn)移風險、改善患者的預后，已經(jīng)普遍得到科學研究和臨床經(jīng)驗的支持，被國內(nèi)外胃癌診療指南推薦在臨床中應用。但在推敲用藥組合、劑量設定、療程選擇、具體適用人群和療效評估手段等細節(jié)方面，還存在很大爭議，如何將新輔助化療的效果最大化一直成為臨床實踐的難題。期待更多高質(zhì)量的臨床研究，以盡早建立起完善的統(tǒng)一的胃癌新輔助化療的臨床用藥指南和療效評價標準。