郭 樂，劉 鑫

陜西省結(jié)核病防治院：1.結(jié)核內(nèi)科；2.結(jié)核外科，陜西西安 710010

耐多藥肺結(jié)核是目前最嚴(yán)重的一種結(jié)核病，至少同時(shí)對(duì)抗結(jié)核藥物異煙肼和利福平耐藥[1]。該病治療難度較大，是結(jié)核病防治工作的難題，如何有效控制耐多藥結(jié)核是臨床上亟待解決的問題[2]。環(huán)絲氨酸是一種二線抗結(jié)核藥物，可有效抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)，且不容易產(chǎn)生耐藥性，2011年，世界衛(wèi)生組織推薦環(huán)絲氨酸作為耐多藥肺結(jié)核的臨床治療藥物[3]。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)環(huán)絲氨酸與其他藥物聯(lián)用治療耐多藥肺結(jié)核的研究相對(duì)較少。胸腺肽α1作為一種免疫調(diào)節(jié)藥，具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[4]。本研究主要探究耐多藥肺結(jié)核患者采用注射用胸腺肽α1聯(lián)合環(huán)絲氨酸的治療效果及對(duì)免疫功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2016年7月至2018年7月收治的92例耐多藥肺結(jié)核患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各46例。對(duì)照組男27例，女19例；年齡22～53歲，平均(37.52±5.31)歲；病程5個(gè)月至6年，平均(3.44±1.12)年。觀察組男25例，女21例；年齡20～55歲，平均(36.72±5.43)歲；病程4個(gè)月至6年，平均(3.53±1.27)年。2組患者的性別、年齡、病程基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》關(guān)于耐多藥肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)未使用過本次治療藥物，且藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)本研究所用藥物均敏感；(3)無其他肺部疾病或消化道病變；(4)無認(rèn)知功能障礙，能配合完成本次研究；(5)未使用過放化療等手段止痛。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)廣泛耐多藥結(jié)核??；(2)合并其他免疫系統(tǒng)疾病；(3)有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；(4)合并脂肪肝或其他肝臟疾??；(5)2個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑。

1.3治療方法 2組患者均接受常規(guī)多藥抗肺結(jié)核治療方案。即先接受6個(gè)月注射期：吡嗪酰胺+左氧氟沙星/莫西沙星+阿米卡星/卷曲霉素+丙硫異煙酰胺聯(lián)合方案治療；后接受18個(gè)月非注射期：吡嗪酰胺+左氧氟沙星/莫西沙星+丙硫異煙酰胺聯(lián)合方案鞏固治療。2種方案治療結(jié)束共24個(gè)月，為1個(gè)療程。治療前2組患者均接受藥敏試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果從左氧氟沙星/莫西沙星、阿米卡星/卷曲霉素中選擇適合藥物。吡嗪酰胺用藥劑量為1.60 g/d，靜脈滴注或肌肉注射；左氧氟沙星用藥劑量為0.75 g/d，靜脈滴注；莫西沙星用藥劑量為0.40 g/d，靜脈滴注；阿米卡星/卷曲霉素用藥劑量為0.75 g/d，靜脈滴注或肌肉注射；丙硫異煙酰胺用藥劑量：患者體質(zhì)量≤50 kg者0.50 g/d，體質(zhì)量>50 kg者0.75 g/d。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，全療程接受環(huán)絲氨酸(韓國(guó)Dong-A ST Co.，Ltd 東亞ST株式會(huì)社，批號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20140984，規(guī)格：每粒250 mg)治療，環(huán)絲氨酸用藥劑量：患者體質(zhì)量≤50 kg者0.50 g/d，體質(zhì)量>50 kg者0.75 g/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上，在前6個(gè)月給予胸腺肽α1(遼寧天龍藥業(yè)有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20003772，規(guī)格：每支5 mg)，胸腺肽α1用藥劑量為60 mg/d，靜脈滴注。2組患者均連續(xù)治療1個(gè)療程，即24個(gè)月，整個(gè)治療過程中，2組患者均每天口服葡醛內(nèi)酯進(jìn)行護(hù)肝治療。

1.4觀察指標(biāo) (1)觀察并比較2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況和痰菌陰轉(zhuǎn)情況。(2)治療前留取所有患者3份痰標(biāo)本，進(jìn)行痰涂片抗酸染色，選擇性狀較好的2份培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌。注射期每月1次，非注射期每2月1次取患者晨間、夜間2份痰標(biāo)本進(jìn)行痰涂片培養(yǎng)。用“+”表示痰涂片抗酸桿菌分級(jí)，“+”越多菌量越大。(3)比較2組患者治療前后病灶吸收情況及空洞閉合情況。(4)比較2組患者治療前、后免疫功能指標(biāo)。分別于治療前、后抽取患者晨起空腹靜脈血3 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者外周血中CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)目的百分比及CD4+/CD8+水平，比較2組患者治療前、后細(xì)胞免疫功能變化情況。

1.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診斷治療指南療效制訂標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者痰結(jié)核分枝桿菌及胸部X線片檢查結(jié)果進(jìn)行療效判定。(1)細(xì)菌學(xué)檢查：陰轉(zhuǎn)為連續(xù)2個(gè)月痰涂片痰菌陰性且不再?gòu)?fù)陽(yáng)。(2)影像學(xué)檢查：病灶相加后所占肺野數(shù)計(jì)算病變范圍。①病灶吸收情況判斷。顯著吸收：病灶吸收面積≥原病灶面積的1/2；吸收：病灶吸收面積<原病灶面積1/2；不變：病灶面積無明顯改變；惡化：病灶面積擴(kuò)大或出現(xiàn)新病灶。吸收有效率(%)=(病灶顯著吸收例數(shù)+病灶吸收例數(shù))/該組患者例數(shù)×100%。②空洞變化情況。閉合：空洞閉合或阻塞閉合；縮小：空洞縮小≥原空洞直徑1/2；不變：空洞縮小或增大<原空洞直徑1/2；增大：空洞增大>原空洞直徑1/2。閉合有效率(%)=(閉合例數(shù)+縮小例數(shù))/該組患者數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療過程中2組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組1例患者出現(xiàn)短暫嗜睡，2例患者出現(xiàn)肝功能損傷，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.52%；對(duì)照組1例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀，1例患者出現(xiàn)肝功能損傷，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%；2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較 觀察組患者在治療6、12、18、24個(gè)月時(shí)的痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較[n(%)]

2.3病灶吸收情況比較 觀察組患者在治療24個(gè)月時(shí)X線片結(jié)果顯示，病灶吸收有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組病灶吸收情況比較[n(%)]

2.4空洞閉合情況比較 觀察組患者在治療24個(gè)月時(shí)空洞閉合有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組空洞閉合情況比較[n(%)]

2.5免疫功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者的免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)目及CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后2組患者的CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)目、CD4+/CD8+均升高，CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)目均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療后對(duì)照組相比，治療后觀察組患者的CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)目、CD4+/CD8+升高，CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)目降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組免疫功能指標(biāo)比較

3 討 論

耐多藥肺結(jié)核是全球結(jié)核疾病防控工作的難題，一項(xiàng)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查顯示，中國(guó)肺結(jié)核患者結(jié)核分枝桿菌總耐藥率為37.79%，耐多藥率為8.32%，形勢(shì)嚴(yán)峻[6]。耐多藥肺結(jié)核在臨床上治療難度大，治愈率低，控制耐多藥肺結(jié)核發(fā)病率的重要手段之一就是采取積極有效的治療措施治愈耐多藥肺結(jié)核患者，防止結(jié)核分枝桿菌擴(kuò)散[7]。環(huán)絲氨酸可有效抑制結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，并在一定程度上抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng)而達(dá)到治療目的，對(duì)耐多藥肺結(jié)核具有良好的預(yù)防和治療作用，且與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用不易產(chǎn)生耐藥性。早在1952年環(huán)絲氨酸已用于臨床抗結(jié)核治療中，隨著吡嗪酰胺、利福平等強(qiáng)抗結(jié)核藥物問世，環(huán)絲氨酸逐漸被取代，隨著近年來結(jié)核分枝桿菌耐藥性的增加，一線抗結(jié)核藥物利福平等已無法滿足治療效果要求，因近些年對(duì)環(huán)絲氨酸使用率較低，使其對(duì)耐藥性肺結(jié)核具有高敏感性，從而被再次用于抗結(jié)核治療中。胸腺肽對(duì)人體免疫具有良好調(diào)節(jié)作用，提升機(jī)體免疫功能與免疫應(yīng)答水平，激活抗結(jié)核防御機(jī)制，改善耐多藥肺結(jié)核抗結(jié)核治療效果。

本研究采用胸腺肽α1聯(lián)合環(huán)絲氨酸治療耐多藥肺結(jié)核，結(jié)果顯示，治療后2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示該治療方案安全性高，患者依從性好。細(xì)菌學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，2組患者在治療3個(gè)月后痰菌陰轉(zhuǎn)率無明顯差異，可能與耐多藥肺結(jié)核患者的治療過程長(zhǎng)、顯效時(shí)間慢有關(guān)。治療6、12、18、24個(gè)月時(shí)，觀察組患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率均顯著高于對(duì)照組，與吳小霞等[8]研究結(jié)果一致。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，1個(gè)療程結(jié)束后，觀察組患者的病灶吸收有效率及空洞閉合,有效率均高于對(duì)照組，提示胸腺肽α1聯(lián)合環(huán)絲氨酸治療耐多藥肺結(jié)核患者在促使患者痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收及空洞閉合方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，從而有效縮短疾病傳染期，削弱結(jié)核菌的傳染性，盡早控制傳染源。

肺結(jié)核病情發(fā)展與機(jī)體免疫功能紊亂密切相關(guān)，大多數(shù)耐多藥肺結(jié)核患者存在免疫功能降低情況。T淋巴細(xì)胞亞群是參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞亞群，是機(jī)體細(xì)胞免疫功能的直接體現(xiàn)，CD4+/CD8+下降是肺結(jié)核T淋巴細(xì)胞亞群特征[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者的CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)目、CD4+/CD8+升高，CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)目降低，觀察組效果顯著，提示胸腺肽α1聯(lián)合環(huán)絲氨酸聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核患者更能改善患者免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，促進(jìn)患者恢復(fù)。

綜上所述，腺肽α1聯(lián)合環(huán)絲氨酸聯(lián)合治療耐多藥肺結(jié)核患者能促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收及空洞閉合從而縮短傳染期，提高臨床療效，安全性好，同時(shí)還能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，是治療耐多藥肺結(jié)核的不錯(cuò)選擇。但由于本研究選取的病例較少，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性及全面性，未來仍需大樣本臨床治療研究加以驗(yàn)證。