楊 煒，張 喆

重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院，重慶 400016

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，每年發(fā)病患者數(shù)約989 600人，居惡性腫瘤第4位；而每年死亡患者數(shù)達738 000人，居惡性腫瘤第2位，僅次于肺癌[1]。晚期胃癌患者，手術已不再起主要作用，化療是最佳選擇，通過化療能顯著提高患者的生活質(zhì)量和生存時間[2]。2013年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南指出，2種細胞毒性藥物方案因為毒性較低優(yōu)先選擇，3種細胞毒性藥物方案可在身體狀況良好的患者中考慮，并且可接受充足的毒性評估。替吉奧聯(lián)合順鉑(SP方案)治療晚期胃癌作為一線化療方案已列入2013年NCCN指南。但是替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑(SOX方案)治療晚期胃癌，指南并未推薦，而SOX方案在療效和安全性方面是否優(yōu)于SP方案，國內(nèi)外的臨床研究結(jié)果不一。本研究通過Meta分析比較SOX方案與SP方案治療晚期胃癌的有效性與安全性，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究類型：選擇隨機對照試驗，無論是否正式發(fā)表，語言限定為中英文。研究對象：經(jīng)病理或細胞學證實為晚期胃癌患者或不能手術的胃癌患者；有可評價的病灶；體力狀況采用美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分和腫瘤患者一般狀況計分標準(Kamofsky)評分，ECOG評分≤2分或Kamofsky評分≥60分；預期生存時間≥3個月，血常規(guī)、肝腎功及心電圖等均無明顯異常，性別、年齡不限。干預措施：試驗組患者使用SOX方案，對照組患者使用SP方案，2組除上述治療外，均不合并使用其他類型抗腫瘤藥物。結(jié)局指標：(1)中位無進展生存期、中位總生存期；(2)近期療效：治療總有效率=完全緩解+部分緩解，疾病控制率=完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定；(3)安全性評價：3級及3級以上的不良反應，包括中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少、惡心或嘔吐、神經(jīng)毒性等發(fā)生率。排除標準：(1)無法提取數(shù)據(jù)的文獻；(2)重復發(fā)表文獻。

1.2檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫，收集所有SOX方案與SP方案比較治療晚期胃癌的隨機對照試驗，檢索時限均從建庫至2016年10月。中文檢索詞包括替吉奧、奧沙利鉑、草酸鉑、樂沙定、順鉑、胃癌、胃腫瘤；英文檢索詞包括S1、S-1、TS-1、oxaliplatin、L-OHP、OXA、DDP、cisplatin、cis-platinum、stomach、gastric、gastroesophageal、oesophago-gastric。同時，檢索臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫，以獲取尚未發(fā)表的研究；根據(jù)納入文獻的參考文獻進行文獻追溯；采用Google搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上搜索相關文獻。

1.3文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價 所有檢索到的文獻導入EndNote軟件，剔除重復文獻。剩余文獻由2位研究者根據(jù)納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，提取內(nèi)容包括隨機對照試驗的基本信息、病例特征、各測量結(jié)果等數(shù)據(jù)。如遇分歧通過討論解決或交由第3位研究者決定是否納入。對于資料不全的文獻，聯(lián)系原文作者進行補充。納入研究的方法學質(zhì)量采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0推薦的隨機對照試驗偏倚風險評估工具進行評價[3]。

1.4統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用軟件Revman5.3進行統(tǒng)計分析。首先確定研究間是否存在異質(zhì)性，當各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性(P>0.10，I2≥50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析；如有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≤0.10，I2<50%)，則進行異質(zhì)性分析和處理。經(jīng)分析和處理后，如仍有統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行合并分析。如P<0.10且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。其他以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 初檢出相關文獻304篇。通過閱讀文題、摘要及全文，最終納入5個隨機對照試驗，共886例患者。

2.2納入研究的基本特征與質(zhì)量評價 納入研究的基本特征見表1，方法學質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

表1 納入研究的基本特征

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1中位無進展生存期 2個研究[4,8]報道了中位無進展生存期，樊衛(wèi)飛等[4]報道試驗組中位無進展生存期為6.0個月，對照組的中位無進展生存期為5.6個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.831)。YAMADA等[8]報道試驗組中位無進展生存期為5.5個月，對照組的中位無進展生存期為5.6個月，預先設定的非劣性邊界為1.30。因2個研究[4,8]報道的中位無進展生存期僅提供均值而未提供標準差，故未進行Meta分析。

2.3.2中位總生存期 2個研究[4,8]報道了中位總生存期，樊衛(wèi)飛等[4]報道試驗組中位總生存期為12.3個月，對照組的中位總生存期為11.5個月，其差異無統(tǒng)計學意義(P=0.401)。YAMADA等[8]報道試驗組中位總生存期為14.1個月，對照組的中位總生存期為13.1個月，其差異無統(tǒng)計學意義(P=0.20)。因2個研究[4,8]報道的中位總生存期僅提供均值而未提供標準差，故未進行Meta分析。

2.3.3總有效率 5個研究[4-8]報道了2組治療晚期胃癌的總有效率。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學意義[OR(95%CI)=1.23(0.93～1.61)，P=0.14]。

2.3.4疾病控制率 5個研究[4-8]報道了2組治療晚期胃癌的疾病控制。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學意義[OR(95%CI)=1.33(0.93～1.90)，P=0.12]。

2.3.5中性粒細胞減少癥 4個研究[4-5,6,8]報道了3級及3級以上中性粒細胞減少癥發(fā)生率。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組中性粒細胞減少癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR(95%CI)=0.36(0.26～0.50)，P<0.001]。

2.3.6貧血 3個研究[4,6,8]報道了3級及3級以上貧血發(fā)生率。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組貧血發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR(95%CI)=0.38(0.26～0.55)，P<0.001]。

2.3.7血小板減少 4個研究[4-6,8]報道了3級及3級以上血小板減少發(fā)生率。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組血小板減少發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義[OR(95%CI)=0.90(0.56～1.44)，P=0.67]。

2.3.8惡心或嘔吐 3個研究[4,6,8]報道了3級及3級以上惡心或嘔吐發(fā)生率。采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組惡心或嘔吐發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義[OR(95%CI)=0.31(0.06～1.58)，P=0.16]。

2.3.9神經(jīng)毒性發(fā)生率 4個研究[4-5,6,8]報道了3級及3級以上神經(jīng)毒性發(fā)生率。采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[OR(95%CI)=15.70(2.83～87.22)，P=0.002]。

3 討 論

在全世界范圍內(nèi)，很多國家胃癌的發(fā)病率都很高，在日本，胃癌是男性最常見的腫瘤。目前，晚期胃癌的大多數(shù)化療方案中包含5-氟尿嘧啶，替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀，基于KOIZUMI等[9]2008年一項研究結(jié)果顯示，SP方案已經(jīng)成為日本治療進展期胃癌的標準方案，2013年NCCN指南也推薦SP方案作為晚期胃癌的根治性化療方案。SOX方案作為新的化療方案，與SP方案相比是否有更好的療效與安全性，目前受到很大關注。

本次系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，應用SOX方案患者的中位無進展生存期與中位總生存期與SP方案相當。兩種方案的近期療效總有效率與疾病控制率對比差異也無統(tǒng)計學意義。安全性方面，主要結(jié)局指標為3級及3級以上的不良反應，SOX方案中性粒細胞減少癥、貧血發(fā)生率低于SP方案，SOX方案神經(jīng)毒性發(fā)生率高于SP方案，雖然樊衛(wèi)飛等[4]、宋紅蕾等[5]和YAMADA等[8]3個研究顯示,血小板減少、惡心或嘔吐，SOX方案低于SP方案，但是本次Meta分析結(jié)果顯示2種方案比較，差異無統(tǒng)計學意義。

本研究共納入5個隨機對照試驗，3個文獻未報道具體的隨機方法，從而可能導致系統(tǒng)評價結(jié)論偏倚[10]，YAMADA等[8]的研究未施行盲法，可能增加研究的實施偏倚及測量偏倚，增大納入研究間的臨床異質(zhì)性，各指標納入研究較少，可能在一定程度上影響結(jié)果的可靠性，在惡心或嘔吐發(fā)生率方面，納入研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，由于臨床試驗的特殊性，一定程度的異質(zhì)性在Meta分析中不可避免[11-13]，但會影響結(jié)果的穩(wěn)定性及證據(jù)質(zhì)量，且對結(jié)果的解釋存在一定困難。

綜上所述，依據(jù)當前證據(jù)，SOX方案用于晚期胃癌化療療效不低于標準治療SP方案。但受納入研究質(zhì)量和數(shù)量限制，應謹慎看待上述結(jié)論。有待開展更多高質(zhì)量、大樣本研究加以驗證。