陳志東

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院藥劑科 上海 200233）

2019 年WHO 宣布，微生物耐藥性（antimicrobial resistance,AMR）為人類面臨的十大全球公共衛(wèi)生威脅之一，并指出濫用和過度使用抗微生物藥物是AMR 發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素之一[1-2]。據(jù)估計(jì)，全球每年有500 多萬人因耐藥菌感染而死亡[3]。為此，WHO 總干事譚德賽指出：AMR 是我們這個(gè)時(shí)代最緊迫的健康風(fēng)險(xiǎn)之一，它有可能毀掉一個(gè)世紀(jì)的醫(yī)學(xué)進(jìn)步；所有國家都必須在確保能夠獲得拯救生命的抗菌藥物與通過保留某些抗菌藥物用于最難治療的感染以達(dá)到減緩耐藥性發(fā)展這兩者之間取得平衡；各國應(yīng)采用AWaRe 工具這一套極為重要的實(shí)用工具來進(jìn)行抗菌藥物使用管理[4]。AWaRe 工具包括AWaRe 抗菌藥物分級(jí)目錄（AWaRe classification of antibiotics，以下簡稱AWaRe 目錄）[5]和AWaRe 抗菌藥物使用手冊(cè)（AWaRe antibiotic book，以下簡稱AWaRe手冊(cè)）[3]。采用AWaRe 工具，有助于優(yōu)化抗菌藥物的使用，從而達(dá)到臨床效果最佳、毒性最小和耐藥風(fēng)險(xiǎn)最低的目標(biāo)。截至2021 年，全球已有70 個(gè)國家（不包括我國）采用了AWaRe 目錄[6]。本文介紹AWaRe 工具，旨在促進(jìn)我國抗菌藥物的合理使用。

1 AWaRe 目錄

AWaRe 是access（可用）、watch（慎用）和reserve（備用）3 個(gè)英文單詞的縮寫。早在2017 年3 月，WHO就在第20 版WHO 核心藥物目錄中開始嘗試將收錄的抗菌藥物分成可用、慎用和備用3 個(gè)等級(jí)。到2019 年7 月，WHO 在第21 版WHO 核心藥物目錄中正式發(fā)布了AWaRe 目錄（2019 年版）。2021 年9 月，WHO 對(duì)AWaRe 目錄進(jìn)行了更新，收錄品種由2019 年版的180個(gè)增加到258 個(gè)。

1.1 分級(jí)原則

AWaRe 目錄中的可用級(jí)品種均為窄譜、價(jià)低、安全性高的抗菌藥物，與其他兩個(gè)級(jí)別的抗菌藥物相比，耐藥性更低，使用更廣，可推薦用于多數(shù)感染的經(jīng)驗(yàn)治療；慎用級(jí)品種為廣譜、價(jià)高的抗菌藥物，推薦用于感染癥狀嚴(yán)重或致病菌易對(duì)可用級(jí)品種產(chǎn)生耐藥性的感染治療，應(yīng)限制性地用于經(jīng)驗(yàn)治療，并進(jìn)行監(jiān)測，以避免過度使用；備用級(jí)品種用于其他兩個(gè)級(jí)別的抗菌藥物治療無效的感染，如多重耐藥病原菌感染治療。

1.2 目錄概況

1.2.1 品種多而新

AWaRe 目錄收錄品種已達(dá)258 個(gè)，其中可用、慎用和備用級(jí)品種分別為87、142 和29 個(gè)，占比分別為33.72%、55.04%和11.24%。除了青霉素、頭孢唑林等常用抗菌藥物外，頭孢地爾、頭孢洛林酯、頭孢洛扎/他唑巴坦、達(dá)巴萬星、奧馬環(huán)素、特地唑胺、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦等近年新上市的抗菌藥物品種也被收錄在AWaRe 目錄之中，基本可以滿足目前全球各國的臨床抗菌治療需求。

1.2.2 同類同級(jí)和不同級(jí)并存

在AWaRe 目錄中，同類品種既有歸于相同級(jí)別，也有分屬不同級(jí)別的情況。例如，第一代頭孢菌素類、咪唑類、氯霉素類抗菌藥物都?xì)w于可用級(jí)，第二、三、四代頭孢菌素類和喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、利福霉素類抗菌藥物都?xì)w于慎用級(jí)，單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物都?xì)w于備用級(jí)。但是，氨基糖苷類、四環(huán)素類抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑在可用、慎用和備用級(jí)中都有分布，如慶大霉素、妥布霉素和普拉米星就分屬可用、慎用和備用級(jí)；碳青霉烯類抗菌藥物中除法羅培南、亞胺培南/西司他丁/瑞來巴坦和美羅培南/法硼巴坦歸于備用級(jí)外，其余都?xì)w于慎用級(jí)；磷霉素類抗菌藥物有磷霉素氨丁三醇和磷霉素注射劑，它們分屬慎用和備用級(jí)。

1.2.3 含部分非J01 類的抗菌藥物

在WHO 的藥物的解剖學(xué)、治療學(xué)和化學(xué)分類/約定日劑量系統(tǒng)[7]中，藥物編碼以J 開頭的代表抗感染藥物，其中J01 代表抗菌藥物。2021 年版AWaRe 目錄除包含J01 類抗菌藥物外，還包含13 個(gè)非J01 類的抗菌藥物：A07A 類（腸道內(nèi)抗感染藥物）的多黏菌素B（口服劑）、黏菌素（口服劑）、非達(dá)霉素（fidaxomicin）等9 個(gè)品種；P01A 類（抗原蟲病藥物）的甲硝唑（口服劑）、替硝唑（口服劑）、奧硝唑（口服劑）和塞克硝唑4 個(gè)品種。此外，小諾米星和頭孢噻利的藥物編碼仍未確定。

1.2.4 不含抗真菌藥物

談到抗菌藥物，我國通常將抗真菌藥物合至抗菌藥物中一起論述，如我國的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中就包含抗真菌藥物。但WHO 的抗真菌藥物編碼為J02，J01 才是抗菌藥物的編碼。AWaRe 目錄中現(xiàn)尚不包含抗真菌藥物。鑒于2022 年10 月WHO 首次公布了最高優(yōu)先級(jí)（critical priority group）、高優(yōu)先級(jí)（high priority group）和中優(yōu)先級(jí)（medium priority group）真菌病原體目錄[8]，估計(jì)未來WHO 可能會(huì)將抗真菌藥物也納入AWaRe 目錄。

1.2.5 附有不推薦使用級(jí)抗菌藥物復(fù)方制劑品種名錄

2019 年版和2021 年版AWaRe 目錄中都附有103 個(gè)不推薦使用級(jí)抗菌藥物復(fù)方制劑品種，如頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢曲松/舒巴坦、頭孢曲松/他唑巴坦、美洛西林/舒巴坦等，這些抗菌藥物復(fù)方制劑由于缺乏循證證據(jù)，沒有獲得高質(zhì)量的相關(guān)國際臨床指南的推薦，WHO 也明確不推薦使用。

1.3 與我國抗菌藥物分級(jí)目錄的區(qū)別

AWaRe 目錄與我國抗菌藥物分級(jí)目錄有相似之處，但并不完全一致，如磷霉素注射劑在AWaRe 目錄中歸于備用級(jí)，我國歸于非限制使用級(jí)；萬古霉素在AWaRe 目錄中歸于慎用級(jí)，我國歸于特殊使用級(jí)等。分析《上海市抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄（2021 年版）》[9]中《上海市三級(jí)和二級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄》（以下簡稱上海市目錄）可知，上海市目錄共收錄抗菌藥物品種96 個(gè)（已除抗真菌藥物），其中非限制使用級(jí)、限制使用級(jí)和特殊使用級(jí)品種分別為31、51 和14個(gè)（圖1）。對(duì)比2021 年版AWaRe 目錄發(fā)現(xiàn)，上述96個(gè)品種中分別有可用、慎用和備用級(jí)品種31、47 和9 個(gè)，還有不推薦使用級(jí)品種1 個(gè)，未分級(jí)品種8 個(gè)。31 個(gè)非限制使用級(jí)品種中有可用級(jí)品種19 個(gè)（占可用級(jí)品種的61.3%），51 個(gè)限制使用級(jí)品種中含慎用級(jí)品種32 個(gè)（占慎用級(jí)品種的68.1%），14 個(gè)特殊使用級(jí)品種中含備用級(jí)品種6 個(gè)（占備用級(jí)品種的66.7%）。分級(jí)品種相似度在60%～70%間。

圖1 上海市目錄收錄品種情況分析

2 AWaRe 手冊(cè)

WHO 于2022 年12 月正式發(fā)布了AWaRe 手冊(cè)，針對(duì)支氣管炎等30 多種常見感染性疾病和手術(shù)預(yù)防感染，推薦了具有循證依據(jù)的治療和預(yù)防感染方案，以此來進(jìn)一步促進(jìn)全球抗菌藥物的合理使用。AWaRe 手冊(cè)有印刷版和電子版，在WHO 官網(wǎng)上可免費(fèi)下載電子版。

2.1 手冊(cè)簡介

在AWaRe 手冊(cè)正式發(fā)布前，WHO 曾于2021 年11月18 日—2022 年2 月1 日在全球廣泛征求意見，先后收到來自英國、瑞士、比利時(shí)、西班牙、加拿大、贊比亞、納米比亞、菲律賓和中國等國專業(yè)人士的建議和意見。AWaRe 手冊(cè)由WHO 總干事譚德賽作序，以此顯示AWaRe 手冊(cè)的重要參考價(jià)值。負(fù)責(zé)AWaRe 手冊(cè)編撰的專家們還特地發(fā)文介紹了這本手冊(cè)[10]。

AWaRe 手冊(cè)對(duì)每種感染性疾病均給出了信息圖（另有單獨(dú)成冊(cè)的，以方便查閱），同時(shí)給出了成人和兒童感染性疾病的背景信息、診斷工具和治療方案。其中，背景信息包括每種感染性疾病的概念、病理生理學(xué)、流行病學(xué)、全球負(fù)擔(dān)、最常見的病原體，以及如何作出臨床診斷和評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度；診斷工具中給出了每種感染相關(guān)的診斷性試驗(yàn)列表；治療方案部分包括對(duì)癥處理、一線和二線抗菌治療方案等。

AWaRe 手冊(cè)還對(duì)衛(wèi)生政策制定及相關(guān)管理人員、醫(yī)師、藥師、護(hù)士等專業(yè)技術(shù)人員分別提出了各自的專業(yè)要求。

2.2 無需對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物作常規(guī)皮膚試驗(yàn)

AWaRe 手冊(cè)中明確，對(duì)青霉素、阿莫西林等β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，用藥前無需進(jìn)行常規(guī)皮膚試驗(yàn)。這對(duì)我國使用青霉素、阿莫西林前必須進(jìn)行皮膚試驗(yàn)的規(guī)定帶來了挑戰(zhàn)。從我國目前已通過仿制藥一致性評(píng)價(jià)并被納入8 批全國藥品集中采購的阿莫西林制劑說明書來看，它們的說明書中都寫明“用藥前必須做青霉素鈉皮膚試驗(yàn)”，提示這些阿莫西林制劑的內(nèi)在質(zhì)量仍有待進(jìn)一步提高。美國藥典委員會(huì)認(rèn)為，遏制微生物耐藥的基石是提高抗微生物藥物的質(zhì)量，并建議清除掉市場上質(zhì)量低劣的抗微生物藥物[11]。AWaRe 手冊(cè)也要求給患者提供高質(zhì)量的抗菌藥物。

2.3 提出了可用級(jí)抗菌藥物消耗量占比目標(biāo)

AWaRe 手冊(cè)要求，到2023 年，可用級(jí)抗菌藥物消耗量應(yīng)占人用抗菌藥物總消耗量的60%以上。實(shí)際上，這個(gè)目標(biāo)是WHO 于2018 年發(fā)布的《2020—2021 年規(guī)劃預(yù)算方案》[12]中就已提出的。為確保到2030 年可用級(jí)抗菌藥物消耗量占人用抗菌藥物總消耗量的60%以上，作為新政治承諾，這個(gè)目標(biāo)又被列入2022 年11 月在阿曼馬斯喀特舉辦的“第三屆全球抗微生物耐藥性高級(jí)別部長級(jí)會(huì)議”發(fā)表的《馬斯喀特部長宣言》[13]。根據(jù)《世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告2023》[14]，2020 年貝寧、科特迪瓦、加蓬、烏干達(dá)、哥倫比亞、秘魯、比利時(shí)、德國、丹麥、英國、瑞典、不丹、文萊、老撾和蒙古國等國的可用級(jí)抗菌藥物消耗量已達(dá)到占各自國家人用抗菌藥物總消耗量的60%以上。在歐洲28 個(gè)國家中，2021 年已有19個(gè)（67.86%）國家的可用級(jí)抗菌藥物消耗量達(dá)到了占人用抗菌藥物總消耗量的60%以上[15]。相比之下，我國2020 年9 176 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)和39 029 家基層衛(wèi)生服務(wù)中心（primary healthcare centers）的合計(jì)可用級(jí)抗菌藥物消耗量占人用抗菌藥物總消耗量只有42.29%，其中東部、中部和西部地區(qū)分別為35.95%、47.35%和49.78%[16]。需要持續(xù)關(guān)注。

3 結(jié)語

AWaRe 工具尚沒有引起我國衛(wèi)生管理部門的關(guān)注。以2022 年我國抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)核心數(shù)據(jù)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)為例，在消耗量位列前20 位的抗菌藥物中，只有3 個(gè)可用級(jí)品種（頭孢唑林、奧硝唑和阿莫西林/克拉維酸，分列第6、12 和15 位）；在使用的18 個(gè)抗菌藥物復(fù)方制劑品種中，有12 個(gè)為不推薦使用級(jí)品種。這些數(shù)據(jù)表明，要提高我國可用級(jí)抗菌藥物消耗量的占比，亟需改變我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床用藥習(xí)慣。此外，國內(nèi)制藥企業(yè)還需進(jìn)一步提高青霉素、阿莫西林等抗菌藥物的內(nèi)在質(zhì)量，使之達(dá)到用藥前無需進(jìn)行皮膚試驗(yàn)就能直接使用的標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)相關(guān)管理部門應(yīng)通力協(xié)作，盡早采用AWaRe 工具，以進(jìn)一步促進(jìn)我國抗菌藥物的合理使用。