艾斌 楊軼璠

腫瘤血管新生在癌癥的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是最重要的促進腫瘤血管新生因子之一。抗血管生成療法主要是通過使癌癥中異常的脈管系統(tǒng)正?；?，改善化學藥物和其他治療腫瘤制劑從血液循環(huán)到腫瘤組織的運輸，以達到增加腫瘤細胞內(nèi)藥物濃度、增強抗腫瘤作用的目的。貝伐珠單抗是最早用于臨床的抗血管新生單克隆抗體，它與VEGF結(jié)合后阻止了由后者引發(fā)的腫瘤血管新生，使異常新生血管正?；瘡亩鸬皆鰪娖渌鼓[瘤藥物療效的作用[1,2]。由于貝伐珠單抗在治療肺鱗癌時顯著增加了出血事件的發(fā)生[3]，因此，它只可用于非鱗非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。鑒于貝伐珠單抗在晚期NSCLC一線治療中發(fā)揮了重要的作用，現(xiàn)對其臨床研究綜述如下。

1 貝伐珠單抗與含鉑雙藥化療的聯(lián)合

ECOG4599研究[4]是首個將貝伐珠單抗納入晚期NSCLC一線治療方案的III期隨機對照研究，化療組每3周給予200 mg/m2的紫杉醇和曲線下面積6劑量的卡鉑共6個周期，貝伐珠單抗組每3周給予相同的化療藥物和15 mg/kg的貝伐珠單抗以及貝伐珠單抗維持治療。貝伐珠單抗組和化療組的中位生存期（overall survival, OS）、中位無進展生存期（progression free survival, PFS）和客觀緩解率（objective response rate, ORR）分別為12.3個月和10.3個月（HR=0.79,P=0.003）、6.2個月和4.5個月（HR=0.66,P＜0.001）、35%和15%（P＜0.001），各項指標的改善均有顯著差異，這也是首次將晚期NSCLC的中位OS延長至12個月以上的臨床研究。貝伐珠單抗組患者的高血壓、蛋白尿、出血、粒細胞缺乏、粒細胞缺乏性發(fā)熱、血小板減少、低鈉血癥、皮疹和頭痛的發(fā)生率顯著高于化療組（P＜0.05）。這項研究奠定了貝伐珠單抗在晚期非鱗NSCLC一線化療中的重要地位。

在中國開展的BEYOND研究[5]幾乎完全復制了ECOG4599的治療方案，不同的是紫杉醇的劑量減低為175 mg/m2，首要終點也由OS轉(zhuǎn)為PFS，并且采用了隨機雙盲的試驗設(shè)計。結(jié)果顯示加用貝伐珠單抗后顯著改善了中位PFS（分別為9.2個月和6.5個月，HR=0.48，P＜0.001），ORR（54%和26%，P＜0.001）和中位OS（分別為24.3個月和17.7個月，HR=0.68，P=0.015,4）的改善也有統(tǒng)計學差異。表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）突變陽性患者的PFS分別為12.4個月和7.9個月（HR=0.27），中位OS分別為24.3個月和27.5個月（HR=0.90）；野生型患者的中位PFS分別為8.3個月和5.6個月（HR=0.33），中位OS分別為20.3個月和13.8個月（HR=0.57）?；诖隧椦芯课覈鷾柿素惙ブ閱慰乖谕砥诜趋[NSCLC的適應(yīng)證。

與以上兩項研究不同，AVAiL研究[6,7]則以順鉑聯(lián)合吉西他濱作為對照組的化療方案，并且試驗組分別使用7.5 mg/kg和15 mg/kg兩種貝伐珠單抗劑量的方案，結(jié)果顯示無論是低劑量組（6.7個月，HR=0.75，P=0.003）還是高劑量組（6.1個月，HR=0.82，P=0.03）均較化療組（6.1個月）的中位PFS顯著延長，ORR也顯著提高（分別為37.8%，P=0.000,3；34.5%，P=0.046和21.6%），但是OS沒有顯著延長。

鑒于以上研究結(jié)果，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑的方案，成為治療晚期非鱗NSCLC的標準一線治療方案。

由于培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物及培美曲塞維持治療在晚期非鱗NSCLC取得總OS獲益，因此，兩項研究以培美曲塞和卡鉑為主體的方案與卡鉑聯(lián)合紫杉醇和貝伐珠單抗的方案進行了比較。對照組均采用了ECOG4599研究中貝伐珠單抗組的治療方案。在PointBreak研究[8]中，研究組使用卡鉑聯(lián)合培美曲塞及貝伐珠單抗15 mg/kg體重并以貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療，盡管研究組的中位PFS優(yōu)于對照組（分別為6.0個月和5.6個月，HR=0.83，P=0.012），但是沒有達到預(yù)期的首要終點，即研究組沒有獲得總OS優(yōu)勢（中位OS分別為12.6個月和13.4個月，HR=1.0，P=0.949）。PRONOUNCE研究[9]則采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞并培美曲塞維持作為研究組的治療方案，結(jié)果顯示與對照組比較，無論是是中位OS（10.5個月和11.7個月，HR=1.07）、中位PFS（4.44個月和5.49個月，HR=1.06）還是ORR（23.6%和27.4%，P=0.414）均沒有優(yōu)勢。

AVAPERL和COMPASS研究則主要比較了維持治療階段貝伐珠單抗單藥維持與貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持的療效。AVAPERL研究[10,11]的誘導化療階段使用順鉑聯(lián)合培美曲塞及貝伐珠單抗7.5 mg/kg的方案，4個周期治療后疾病未進展的患者隨機接受貝伐珠單抗7.5 mg/kg或貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療，研究的首要終點是自隨機開始計算的PFS。結(jié)果顯示聯(lián)合維持治療較貝伐珠單抗單藥維持顯著延長了患者的PFS，分別為7.4個月和3.7個月（HR=0.48,P＜0.001），聯(lián)合維持治療的OS延長了3.9個月（分別為17.1個月和13.2個月），但沒有統(tǒng)計學差異（HR=0.87,P=0.29）。接受聯(lián)合維持治療的患者出現(xiàn)了更多的3級以上的不良反應(yīng)（分別為37.6%和21.7%），其中貝伐珠單抗單藥維持者常見為高血壓和呼吸困難，聯(lián)合維持則為粒細胞缺乏、高血壓和貧血，且3級以上的血液學毒性僅見于聯(lián)合治療組。在日本開展的COMPASS研究[12]，誘導方案中化療藥物使用了卡鉑和培美曲塞，貝伐珠單抗的劑量為15 mg/kg，4個周期治療后疾病未進展的患者隨機接受貝伐珠單抗或聯(lián)合培美曲塞的維持治療，研究的首要終點是自隨機開始的OS。雖然聯(lián)合維持治療組較單藥組的中位OS延長了3.7個月（分別為23.3個月和19.6個月），但是沒有達到統(tǒng)計學差異（HR=0.87,P=0.069），中位PFS顯著延長（分別為5.7個月和4.0個月，HR=0.67，P＜0.001），同時聯(lián)合治療組的患者也經(jīng)受了更多嚴重的不良反應(yīng)。

ACRIN 5508研究[13]則使用傳統(tǒng)的卡鉑聯(lián)合紫杉醇及貝伐珠單抗作為誘導治療方案，4個周期后疾病未進展的患者隨機接受貝伐珠單抗、培美曲塞或兩者聯(lián)合的維持治療，誘導及維持治療階段貝伐珠單抗的劑量均為15 mg/kg，首要終點為自隨機開始的OS。結(jié)果為三組的中位OS分別為14.4個月、15.9個月和16.4個月，單藥維持之間以及單藥與聯(lián)合維持相比均沒有統(tǒng)計學差異；中位PFS分別為4.2個月、5.1個月（HR=0.85,P=0.06）和7.5個月（HR=0.67,P＜0.001）；三組3級/4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為37%、29%和51%。研究者認為培美曲塞和貝伐珠單抗維持療效相同；聯(lián)合維持治療由于沒有生存獲益且毒性顯著，所以不宜推薦培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗作為維持治療的方案。

基于上述研究（表1），我們可以確定與含鉑雙藥方案相比較，增加貝伐珠單抗并作為維持治療藥物，可以顯著改善晚期非鱗NSCLC患者的PFS；如果含鉑雙藥方案中使用的是三代化療藥物紫杉醇，那么這種治療策略也改善了這些患者的OS。在維持治療階段，培美曲塞和貝伐珠單抗沒有明顯的差異；兩者的聯(lián)合與單藥維持相比可以延長PFS，但是沒有OS獲益，并且會發(fā)生更多嚴重的不良反應(yīng)。鑒于上述研究中，只有AVAiL和AVAPERL兩項研究中使用了7.5 mg/kg的貝伐珠單抗，其他研究均使用15 mg/kg的劑量，并且尚無兩種劑量對比的隨機對照研究，所以臨床上仍推薦貝伐珠單抗使用15 mg/kg的劑量。

2 貝伐珠單抗與EGFR酪氨酸激酶抑制劑的聯(lián)合

臨床前研究表明，與高劑量相比，低劑量的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）使得腫瘤細胞發(fā)生耐藥的時間提前，那么貝伐珠單抗可以使得更多藥物進入腫瘤組織中可能會改變這種不利狀態(tài)[2,14]；EGFR和VEGF有共同的下游信號傳導通路，因此同時阻斷EGFR和VEGF可能會有更大的臨床獲益[15]；除了有協(xié)同抑制作用外，對VEGF的抑制還可以在已經(jīng)產(chǎn)生EGFR耐藥突變的腫瘤細胞發(fā)揮作用，如克服由T790M導致的耐藥[16]?；谶@些機制，開展了貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI的臨床研究。

JO25567是日本開展的一項開放的II期多中心隨機對照研究[17]，EGFR敏感突變陽性的晚期NSCLC患者隨機接受口服厄洛替尼聯(lián)合每3周一次靜脈輸注貝伐珠單抗或單純口服厄洛替尼的治療，聯(lián)合治療組的中位PFS較厄洛替尼組顯著延長（16.0個月vs9.7個月，HR=0.54，P=0.001,5），但是也出現(xiàn)了更多3度及以上的皮疹（25%和19%）、高血壓（60%和10%）和蛋白尿（8%和0%），兩組嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率相似（24%和25%）；兩組的ORR（69%和64%，P=0.495）和中位OS（47.0個月和47.4個月，HR=0.81）沒有統(tǒng)計學差異。在此基礎(chǔ)開展的III期隨機對照研究NEJ026采用了相同的入組條件和相似的治療方案[18]，不同之處在于聯(lián)合組患者進展后接受卡鉑和培美曲塞化療、培美曲塞維持的治療方案，厄洛替尼組患者進展后接受卡鉑和培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗、培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗維持的治療方案。中期分析顯示兩組的中位PFS分別為16.9個月和13.3個月（HR=0.605）驗證了JO25567的研究結(jié)果，總生存的數(shù)據(jù)有待進一步隨訪。

我國開展的III期隨機對照研究[19]同樣納入EGFR敏感突變陽性的晚期NSCLC患者，采用與JO25567相同的治療方案，聯(lián)合治療組較厄洛替尼組的中位PFS顯著延長，分別為18.0個月和11.3個月（HR=0.55,P＜0.001），緩解持續(xù)時間分別為16.6個月和11.1個月（HR=0.57），兩組的ORR沒有差異（分別為86.3%和84.7%，P=0.741）。

所以，已有的研究結(jié)果顯示，EGFR敏感突變陽性的晚期NSCLC患者在一線應(yīng)用EGFR-TKI的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗，可以顯著改善PFS，是否能夠改善OS有待于證實。

3 貝伐珠單抗與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合

惡性腫瘤的異常血管新生造成了低氧、酸性和高靜水壓的腫瘤微環(huán)境，不但使得化療藥物和免疫檢查點抑制劑等抗腫瘤制劑不易到達腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用，同時還利于免疫抑制性細胞的生長和抑制免疫效應(yīng)細胞的功能，這種環(huán)境下某些細胞產(chǎn)生的細胞因子不但在局部促進形成免疫抑制，還釋放到循環(huán)中促進全身免疫抑制狀態(tài)的形成?？寡苄律委煂е碌难苷；梢阅孓D(zhuǎn)這種不利局面，不但增加抗腫瘤制劑進入腫瘤內(nèi)部、改善乏氧狀態(tài)增加腫瘤對藥物和放療的敏感性，還可以阻斷免疫抑制性調(diào)節(jié)細胞功能，增強免疫效應(yīng)細胞的功能，從而增強化療和免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤作用[20,21]。

IMpower150研究[22]是一項開放性III期隨機對照臨床試驗，轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者隨機后分別接受阿托珠單抗加卡鉑紫杉醇（ACP組）、貝伐珠單抗加卡鉑紫杉醇（BCP組）或在BCP組基礎(chǔ)上加阿托珠單抗（ABCP組）治療4個-6個周期后給予阿托珠單抗、貝伐珠單抗或兩者聯(lián)合的維持治療。研究結(jié)果達到了預(yù)設(shè)的首要終點，即在野生型意向人群，ABCP組的中位PFS較BCP組顯著延長（分別為8.3個月和6.8個月，HR=0.62，P＜0.001），其中效應(yīng)T細胞基因標簽高表達的人群也顯示ABCP組較BCP組的疾病進展風險顯著下降（中位PFS分別為11.3個月和6.8個月，HR=0.51，P＜0.001）。即使那些EGFR和ALK陽性的患者，ABCP組也較BCP組的PFS明顯延長（分別為9.7個月和6.1個月，HR=0.59），所有意向人群同樣顯示ABCP組較BCP組疾病進展的風險明顯下降（中位PFS分別為8.3個月和6.8個月，HR=0.72）。總生存的中期分析結(jié)果顯示野生型意向人群在ABCP組的中位OS較BCP組延長了4.5個月（分別為19.2個月和14.7個月，HR=0.78，P=0.02）。ABCP組和BCP組的ORR和中位緩解時間分別為63.5%和48.0%、9.0個月和5.7個月，效應(yīng)T細胞基因標簽高表達者的中位緩解時間分別為11.2個月和5.7個月。兩組患者所有不良反應(yīng)的發(fā)生率沒有差別，ABCP組有更多的皮疹、口腔炎、粒細胞缺乏性發(fā)熱和咯血，77.4%發(fā)生了免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，多數(shù)為1級-2級，沒有5級毒性出現(xiàn)。

貝伐珠單抗與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合在晚期NSCLC一線治療中的應(yīng)用有廣闊的前景，并且有待于更多臨床研究的證實以及發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測療效的可靠的生物標志。

表1 一線應(yīng)用貝伐珠單抗與含鉑雙藥聯(lián)合化療的Ⅲ期隨機對照研究Tab 1 Phase 3 randomized studies of bevacizumab and platinum based double agents chemotherapy as front line treatment for advanced NSCLC

根據(jù)以上臨床研究的結(jié)果，我們認為貝伐珠單抗在晚期非鱗NSCLC的一線治療中發(fā)揮重要作用，可以顯著降低疾病進展的風險，特定情況下的特定組合可以顯著改善患者的生存。但是，還有許多問題有待高級別的臨床研究進行證實：如不同劑量強度的優(yōu)劣，缺乏與培美曲塞聯(lián)合的前瞻性隨機對照研究等。除了以上問題外，如何篩選優(yōu)勢人群從而充分發(fā)揮其治療作用、降低治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴重程度，特別是在免疫治療時代，如何將貝伐珠單抗與其他藥物和治療手段合理組合，制定出適合我國患者的治療策略，更好地惠及患者，將成為我們重點關(guān)注的問題。