王興蘭，楊全，劉文罡，李曉燕，蘇麗平，應(yīng)潔，劉丹

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院放射科，重慶 402160

膠質(zhì)瘤是人類最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤[1]，標(biāo)準(zhǔn)的治療模式是手術(shù)切除聯(lián)合放療/放化療，常通過磁共振成像(MRI)增強(qiáng)評估治療效果。膠質(zhì)瘤術(shù)后MRI強(qiáng)化灶中復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展(pseudoprogression)具有相似的表現(xiàn)和不同的預(yù)后，雖然二次手術(shù)病理確診是金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)而受到限制。本文旨在聯(lián)合MRI常規(guī)平掃+增強(qiáng)、彌散加權(quán)成像、波譜成像、灌注加權(quán)成像的多模態(tài)模式對高級別膠質(zhì)瘤手術(shù)治療后進(jìn)行綜合評價(jià)，探討其對鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2018年12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院腫瘤科收治且經(jīng)外科術(shù)后病理證實(shí)的38例世界衛(wèi)生組織(WHO)Ⅱ～Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者的臨床和影像資料，其中男性24例，女性14例；年齡32～69歲，平均(47.6±10.2)歲。所有患者全部采用MRI常規(guī)平掃+增強(qiáng)及擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)、磁共振波譜成像(1H-MRS)、灌注加權(quán)成像(PWI)掃描，隨訪時(shí)間大于6個(gè)月。結(jié)合患者臨床資料及影像表現(xiàn)明確膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)21例，假性進(jìn)展17例。腫瘤復(fù)發(fā)：(1)二次手術(shù)病理證實(shí)；(2)術(shù)后復(fù)查MRI術(shù)區(qū)無異常強(qiáng)化，長期隨訪突然出現(xiàn)且范圍不斷增大的強(qiáng)化灶，周圍水腫及占位效應(yīng)明顯，臨床癥狀惡化。假性進(jìn)展：術(shù)后MRI隨訪強(qiáng)化灶無變化或在不更改治療方案情況下病灶逐漸縮小，周圍水腫及占位效應(yīng)逐漸減輕，臨床表現(xiàn)穩(wěn)定或趨于好轉(zhuǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)合初次手術(shù)記錄證實(shí)腫瘤殘余者；(2)掃描序列不完整，圖像不清晰。

1.2 儀器與方法 采用Siemens verio 3.0T磁共振成像系統(tǒng)，頭顱12通道相控陣線圈。掃描方案：首先進(jìn)行軸位T1WI、T2WI、FLAIR、DWI掃描，其次予靜脈團(tuán)注對比劑(釓貝葡胺0.1 mmol/kg)進(jìn)行PWI和T1WI軸位、冠狀位和矢狀位增強(qiáng)掃描，對比劑注射完成后以相同流速團(tuán)注等量生理鹽水沖管，最后進(jìn)行1H-MRS掃描。掃描參數(shù)：T1WI重復(fù)時(shí)間(TR)250 ms，回波時(shí)間(TE)2.5 ms；T2WI—TR 3 100 ms，TE 92 ms；層厚4 mm，層間距2 mm，矩陣128×128，掃描視野(FOV)220 mm×220 mm。DWI采用平面回波成像序列：TR 7 000 ms，TE 80 ms，b 值取 0 s/mm2、50 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、600 s/mm2、800 s/mm2、1 000 s/mm2。PWI采用單次激發(fā)梯度回波-平面回波成像(GRE-EPI)序列：TR 1 600 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，矩陣128×128，層數(shù)20，層厚5 mm，間隔1.25 mm，重復(fù)掃描60次，掃描時(shí)間94 s。

1.3 圖像后處理 (1)DWI：圖像自動重建生成表觀擴(kuò)散系數(shù)圖(apparent diffusion coefficient，ADC)。(2)PWI、1H-MRS：原始圖像導(dǎo)入工作站，自動生成PWI包含的CBV、CBF、MTT、TTP偽彩圖及1H-MRS包含的Cho、NAA、Cr譜線圖。PWI感興趣區(qū)(ROI)的勾畫需與病灶強(qiáng)化區(qū)相吻合。DWI、1H-MRS、PWI需勾畫病灶區(qū)與對側(cè)白質(zhì)區(qū)等面積的ROI 3次，計(jì)算患側(cè)/對側(cè)參數(shù)平均值，獲得相對比值(rADC、rCBV、rCBF、rMTT、rTTP、Cho/Cr、Cho/NAA)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位間距M(P25，P75)表示，兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用Logistic回歸分析及ROC曲線下面積分析DWI、1H-MRS、PWI獨(dú)立及聯(lián)合使用鑒別診斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的效能。

2 結(jié)果

2.1 平均發(fā)生時(shí)間及多模態(tài)MRI的參數(shù)比較 腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的平均發(fā)生時(shí)間、rCBV、rCBF比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而rADC、Cho/NAA和Cho/Cr、rMTT、rTTP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 腫瘤復(fù)發(fā)及假性進(jìn)展發(fā)生時(shí)間及多模態(tài)MRI的參數(shù)比較[M(P25，P75)]

2.2 強(qiáng)化特征比較 腫瘤復(fù)發(fā)(圖1)與假性進(jìn)展(圖2)病灶強(qiáng)化方式多樣，均可表現(xiàn)為團(tuán)塊狀、環(huán)狀、結(jié)節(jié)狀、皂泡樣、奶酪樣強(qiáng)化，二者強(qiáng)化特征所占例數(shù)見表2。

2.3 多模態(tài)MRI獨(dú)立及聯(lián)合應(yīng)用的ROC曲線下面積比較 DWI、1H-MRS、PWI各參數(shù)獨(dú)立及聯(lián)合使用診斷腫瘤復(fù)發(fā)及假性進(jìn)展的ROC曲線如圖3所示，其中rCBV、rCBF及多模態(tài)MRI各參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用的ROC曲線下面積(Area under the curve，AUC)最大，分別為0.780、0.793、0.867。

表2 腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的強(qiáng)化特征例數(shù)(例)

圖1 患者男，52歲，膠質(zhì)瘤Ⅳ級術(shù)后13個(gè)月復(fù)查出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)

圖2 患者女，45歲，膠質(zhì)瘤Ⅳ級術(shù)后5個(gè)月復(fù)查出現(xiàn)假性進(jìn)展

圖3 DWI、1H-MRS、PWI各參數(shù)獨(dú)立及聯(lián)合使用診斷腫瘤復(fù)發(fā)及假性進(jìn)展的ROC曲線

3 討論

高級別膠質(zhì)瘤治療方案首選手術(shù)切除+放化療[1]，平均生存期12～14個(gè)月[2]。放化療后影像表現(xiàn)為對比劑攝取增加，新發(fā)病灶增大，類似腫瘤進(jìn)展，在不干預(yù)治療的情況下病灶縮小或趨于穩(wěn)定[3]，這種現(xiàn)象被定義為假性進(jìn)展，發(fā)生率為9%～30%[4-8]，2007年被首次提出[9]。部分假性進(jìn)展因占位效應(yīng)明顯，臨床表現(xiàn)惡化，與腫瘤復(fù)發(fā)極易混淆，兩者治療方案卻迥然不同，目前已成為膠質(zhì)瘤術(shù)后隨訪中的主要挑戰(zhàn)。本研究根據(jù)假性進(jìn)展和腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生時(shí)間、強(qiáng)化特征及多模態(tài)MRI的表現(xiàn)進(jìn)行鑒別診斷分析。

3.1 發(fā)生時(shí)間 本研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤術(shù)后假性進(jìn)展的發(fā)生時(shí)間早于腫瘤復(fù)發(fā)(P＜0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道[10]相符。但部分腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生時(shí)間可短至術(shù)后1個(gè)月，與假性進(jìn)展存在交叉重疊，這可能與腫瘤體積較大或因鄰近腦實(shí)質(zhì)存在重要結(jié)構(gòu)導(dǎo)致腫瘤不能完全切除有關(guān)，也可能與腫瘤的WHO分級較高有關(guān)。雖然兩者的發(fā)生時(shí)間不存在明確分界點(diǎn)，但對鑒別診斷仍可提供一定的參考價(jià)值。

3.2 MRI強(qiáng)化特征 假性進(jìn)展的主要病理表現(xiàn)為放療誘導(dǎo)上皮細(xì)胞損傷和局部組織炎癥，導(dǎo)致水腫和血管滲透異常調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子，從而反向致使水腫增加和對比劑滲透，但病灶血管相對較少[11]。腫瘤復(fù)發(fā)則表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，腫瘤細(xì)胞增多、密度增加，血腦屏障被破壞[12]。雖然兩者的組織學(xué)表現(xiàn)不同，卻有相同的質(zhì)量效應(yīng)、周圍水腫和MRI增強(qiáng)的影像特征。本研究發(fā)現(xiàn)假性進(jìn)展與腫瘤復(fù)發(fā)的MRI強(qiáng)化方式多樣且存在交叉，表現(xiàn)為團(tuán)塊狀、結(jié)節(jié)狀、環(huán)狀、皂泡樣、奶酪樣的強(qiáng)化特征，與相關(guān)研究相符[13]，因此鑒別二者極為困難。同時(shí)，通過強(qiáng)化特征對病灶定性極具主觀性，可重復(fù)性差，也不能作為鑒別的手段。

3.3 功能MRI 隨著MRI發(fā)展，功能MRI逐漸成為疾病診斷與鑒別診斷的手段之一。與表現(xiàn)為廣泛的血管損傷和組織缺血、滲透性增加的假性進(jìn)展相比，腫瘤復(fù)發(fā)則表現(xiàn)為新生血管與共存血管形成的不規(guī)則網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這是引起腦血容量(CBV)增加的主要原因。相對腦血容量(rCBV)已成為PWI中最有效的灌注參數(shù)。本研究顯示腫瘤復(fù)發(fā)的rCBV、rCBF比值高于假性進(jìn)展(P＜0.05)，與腫瘤高灌注特性相符，也與既往研究結(jié)果[14-16]一致。與常規(guī)MRI成像及增強(qiáng)相比，rCBV、rCBF顯著提高了膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的診斷效能。也有研究提出rCBV閾值對鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展具有較高的準(zhǔn)確性[17]，但鑒于不同研究所采用的MRI型號、參數(shù)不同，rCBV閾值也大不相同，這需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。1H-MRS因能無創(chuàng)監(jiān)測組織化學(xué)和體內(nèi)代謝產(chǎn)物的變化而被廣泛應(yīng)用。腫瘤復(fù)發(fā)因腫瘤細(xì)胞增多，侵犯破壞正常神經(jīng)元包體和軸突，導(dǎo)致局部N-乙酰天冬氨酸(NAA)峰顯著下降，而反映細(xì)胞膜增生和分裂旺盛程度的膽堿(Cho)峰則明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的NAA峰降低，Cho峰升高，Cho/NAA、Cho/Cr比值常＞2，符合腫瘤生長的代謝變化。ANBARLOUI等[18]利用Cho/NAA和Cho/Cr比值鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死的準(zhǔn)確率高達(dá)80%～97%，VAN DIJKEN等[14]的Meta分析也支持該觀點(diǎn)。但是，ZHANG等[19]卻提出Cho/NAA比值鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和放射性壞死的敏感性和特異性較低，僅推薦多模態(tài)使用1H-MRS。本研究中假性進(jìn)展也會出現(xiàn)NAA峰降低，Cho峰升高，最后統(tǒng)計(jì)分析顯示腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的Cho/NAA、Cho/Cr比值差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。究其原因，可能與以下因素有關(guān)：假性進(jìn)展因放射損傷、炎性改變及膠質(zhì)細(xì)胞增生也會導(dǎo)致細(xì)胞膜崩解釋放Cho；假性進(jìn)展與腫瘤復(fù)發(fā)可能同時(shí)存在導(dǎo)致1H-MRS表現(xiàn)不夠典型；ROI的選取不能完全避免容積效應(yīng)的影響。DWI是唯一能無創(chuàng)檢測活體組織水分子擴(kuò)散運(yùn)動的技術(shù)。ZENG等[20]分析發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的ADC值低于非復(fù)發(fā)組，這可能與腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)細(xì)胞密度增加、間隙變小從而限制了水分子的擴(kuò)散運(yùn)動有關(guān)。雖然本研究中腫瘤復(fù)發(fā)的rADC值略高于假性進(jìn)展，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這可能與ADC值在觀測中受多種因素的影響和ROI的選取有關(guān)。例如，腫瘤血管增多可導(dǎo)致ADC值升高，假性進(jìn)展的炎性細(xì)胞增多、纖維化卻可降低ADC值，因此對兩者的鑒別診斷準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究。ROC曲線下面積分析顯示rCBV、rCBF的AUC較大，說明PWI對腫瘤復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展的診斷效能優(yōu)于DWI和1H-MRS。而PWI+DWI+1H-MRS的聯(lián)合應(yīng)用的AUC最大，說明多模態(tài)MRI的聯(lián)合診斷效能最高。

3.4 本研究的局限性 (1)納入樣本病例偏少，1H-MRS的研究結(jié)果不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是否與此有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究，同時(shí)這也是本研究沒有計(jì)算多模態(tài)MRI各參數(shù)的診斷截點(diǎn)值(cut-off值)的原因；(2)本研究將納入樣本單純的分為復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展，未考慮兩者同時(shí)發(fā)生，這也可能與1H-MRI的結(jié)果相關(guān)；(3)1H-MRS是多體素采集，ROI的勾畫不能完全避免部分容積效應(yīng)的影響。

綜上所述，常規(guī)MRI鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展存在困難，PWI、1H-MRS、DWI的診斷信息單一，聯(lián)合診斷性能更高，因此推薦聯(lián)合應(yīng)用作為鑒別檢查手段。根據(jù)多模態(tài)MRI的影像特點(diǎn)，結(jié)合病灶出現(xiàn)時(shí)間可提高診斷準(zhǔn)確率，可為臨床治療方案的選擇及評估預(yù)后提供依據(jù)。