耿小川 ，莊治國，張科蓓，陳 潔，成 芳，張 慶，華 佳

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科，上海 200127；

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院南院放射科，上海 201112

乳腺癌是目前世界范圍內(nèi)最常見的癌癥類型［1］。盡管乳腺癌的治療方法取得了進(jìn)展，但仍有15%～20%的患者治療后復(fù)發(fā)，其中70%的患者隨后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［2］。骨轉(zhuǎn)移患者以保守治療為主，包括激素和（或）化療，以及非甾體類止痛藥、阿片類藥物、雙膦酸鹽和放療等。準(zhǔn)確診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的位置和數(shù)量對(duì)制定治療方案和改善患者預(yù)后至關(guān)重要。背景抑制全身擴(kuò)散加權(quán)成像（whole-body diffusion-weighted imaging with background body suppression，WBDWIBS）［3］是一種無電離輻射且不需要造影劑即可檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）先進(jìn)技術(shù)，具有較高的靈敏度和準(zhǔn)確率［4-7］。目前WBDWIBS的大多數(shù)研究采用1.5T MRI［8-10］，只有少數(shù)研究在3.0T MRI上進(jìn)行［11-13］。近年來表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值的直方圖參數(shù)廣泛應(yīng)用于腫瘤療效的預(yù)測(cè)、良惡性腫瘤的鑒別等，其能夠提供更多ADC值的定量參數(shù)。然而，目前還無研究者利用3.0T MRI完善WBDWIBS且進(jìn)一步通過直方圖參數(shù)來預(yù)測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效。因此，本研究旨在初步探索基于3.0T WBDWIBS的直方圖參數(shù)評(píng)估乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效的診斷價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 資料

本研究為前瞻性研究，獲得上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且患者均已簽署WBDWIBS檢查知情同意書。本次檢查招募了57例年齡大于18歲、組織學(xué)證實(shí)為乳腺癌、PET/CT或核素骨掃描懷疑有骨轉(zhuǎn)移、之前未曾放療或集落刺激因子治療的患者。所有患者在首次完善WBDWIBS檢查后進(jìn)行隨訪，隨訪指標(biāo)包括臨床骨痛評(píng)分［14］、腫瘤標(biāo)志物CA15-3以及治療前后骨轉(zhuǎn)移灶的CT檢查結(jié)果。臨床骨痛評(píng)分采用簡明疼痛評(píng)估量表（短表）［14］，骨痛進(jìn)展的具體標(biāo)準(zhǔn)：平均疼痛或者嚴(yán)重疼痛分值較治療前增加≥30%或疼痛對(duì)行為的干預(yù)評(píng)分較治療前增加≥50%［15］。CT骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展的具體標(biāo)準(zhǔn)：CT上出現(xiàn)新的溶骨性病灶，或原有溶骨性病灶還在擴(kuò)大；CT上原有成骨性病灶密度降低，逐步轉(zhuǎn)為溶骨性病灶；CT上出現(xiàn)骨骼以外，譬如骨髓、脊髓、肝、腦等新的轉(zhuǎn)移［16］。腫瘤標(biāo)志物CA15-3在治療后增高作為骨轉(zhuǎn)移可能進(jìn)展的依據(jù)。同時(shí)滿足骨痛進(jìn)展、CT骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展以及腫瘤標(biāo)志物CA15-3升高則評(píng)估為疾病進(jìn)展。完全不符合以上標(biāo)準(zhǔn)則評(píng)估為非疾病進(jìn)展。符合其中1或2條者的骨轉(zhuǎn)移治療療效則經(jīng)由多學(xué)科協(xié)作診治（multi-disciplinary treatment，MDT）的各學(xué)科專家討論后給出。對(duì)患者進(jìn)行基線WBDWIBS檢查，治療4～23周（平均12周）后使用相同的WBDWIBS成像方案復(fù)查。

1.2 檢查方法

采用荷蘭Philips公司的Ingenia 3.0T超導(dǎo)型MRI掃描儀。單次激發(fā)平面回波擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列掃描參數(shù)：軸位，重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）/回波時(shí)間（echo time，TE）為10 138/67 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間為250 ms，層厚為5 mm，層間距為0.2 mm，平面回波成像因子29，b值分別為0、1 000 s/mm2，激勵(lì)次數(shù)為1，視野為500 mm×375 mm×312 mm，矩陣112×71×60。WBDWIBS的平均檢查時(shí)間約為25 min。不使用造影劑。在工作站上用軸位WBDWIBS圖像進(jìn)行三維最大密度投影重建。

1.3 圖像分析

將治療前后的WBDWIBS原始圖像導(dǎo)入MATLAB軟件包，根據(jù)DWI單指數(shù)模型計(jì)算得到ADC圖，參照核醫(yī)學(xué)科檢查圖像、高b值DWI圖像在ADC圖上劃取骨轉(zhuǎn)移病灶，在病灶的每一層圖像上劃取感興趣區(qū)（region of interest，ROI），直至包含整個(gè)病灶。每例患者均選取直徑最大的一處病灶，獲得的參數(shù)包括ADC值的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度、最小值、10%、25%、中位數(shù)、75%、90%、最大值。測(cè)量圖像由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師（診斷經(jīng)驗(yàn)≥5年）在僅知曉患者臨床資料以及核醫(yī)學(xué)科資料的情況下進(jìn)行分析，意見不一致時(shí)通過協(xié)商達(dá)成統(tǒng)一。最終所測(cè)得ROI體積為1.57～30.45 cm3（平均12.58 cm3）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并使用Medcalc 15.2.2計(jì)算受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。對(duì)于計(jì)量資料，通過KS檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用x±s表示，反之用中位數(shù)（95% CI）表示。通過配對(duì)樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)比較治療前后ADC值直方圖參數(shù)之間的差異。疾病進(jìn)展和非疾病進(jìn)展之間的差異通過兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。通過ROC曲線分析以評(píng)估直方圖參數(shù)預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移療效的診斷效能，計(jì)算ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度和特異度。根據(jù)AUC確定診斷的準(zhǔn)確性：AUC≤0.9，準(zhǔn)確性非常好；0.7≤AUC＜0.9，準(zhǔn)確性合理；0.5≤AUC＜0.7，準(zhǔn)確性差；AUC＜0.5，無準(zhǔn)確性。根據(jù)Youden指數(shù)選擇最佳閾值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

招募的57例患者中有37例患者完成了第2次WBDWIBS復(fù)查，其中4例患者在第2次檢查前接受了集落刺激因子治療，8例在第2次檢查前接受了放療，由于這兩種治療方法可能會(huì)影響WBDWIBS的評(píng)估，因此最終25例患者納入本次研究中，其中疾病進(jìn)展9例，非疾病進(jìn)展16例。所有患者均行雙膦酸鹽治療，其中3例患者同時(shí)進(jìn)行內(nèi)分泌治療、化療及靶向藥物治療，10例患者同時(shí)進(jìn)行化療及內(nèi)分泌治療，6例同時(shí)進(jìn)行靶向藥物及化療治療，6例僅進(jìn)行內(nèi)分泌治療。

2.2 治療前后WBDWIBS直方圖參數(shù)的變化

表1列出了治療前后的WBDWIBS的ADC直方圖參數(shù)值。在治療后，ADC值的平均值、最小值、25%、中位數(shù)、75%和90%的值顯著增加（P≤0.004），ADC的偏度、峰度以及最大值顯著降低（P≤0.003，圖1）。

2.3 疾病進(jìn)展與非疾病進(jìn)展間WBDWIBS直方圖參數(shù)的比較

表2列出了治療前后、疾病進(jìn)展組與非疾病進(jìn)展組間WBDWIBS直方圖參數(shù)的比較。在治療前，兩組之間的ADC直方圖參數(shù)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.193）。治療后，非疾病進(jìn)展組的ADC 10%、25%的值較高（P≤0.024），而疾病進(jìn)展組的標(biāo)準(zhǔn)差較高（P=0.024）。在治療前后直方圖參數(shù)的變化率方面，標(biāo)準(zhǔn)差（非疾病進(jìn)展組中位數(shù)-0.093，疾病進(jìn)展組中位數(shù)0.170，P=0.008）、10%（0.205，-0.156，P=0.009）及25%（0.190，-0.003，P=0.015）的變化率在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（未顯示在表格中）。

表1 治療前后WBDWIBS直方圖參數(shù)的變化

圖1 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙磷酸鹽及內(nèi)分泌治療中WBDWIBS的變化

2.4 WBDWIBS直方圖參數(shù)的診斷效能

表3列出了治療后用于預(yù)測(cè)療效的WBDWIBS直方圖參數(shù)以及治療前后參數(shù)變化率的診斷效能。治療后，標(biāo)準(zhǔn)差、ADC 10%的值、25%的值及其相應(yīng)的變化率均具有相似的AUC。

表2 疾病進(jìn)展與非疾病進(jìn)展間WBDWIBS直方圖參數(shù)的比較

表3 WBDWIBS直方圖參數(shù)的診斷效能

3 討 論

本研究初步探索了3.0T WBDWIBS的ADC值直方圖參數(shù)預(yù)測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的效能。經(jīng)過治療后，患者骨轉(zhuǎn)移病灶A(yù)DC值的平均值、最小值、25%、中位數(shù)、75%和90%的值顯著增加，可能由于骨轉(zhuǎn)移灶治療有效而導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量減少所致。治療后ADC值的標(biāo)準(zhǔn)差、10%的值、25%的值及其相應(yīng)的變化率也與治療的反應(yīng)有相關(guān)性。因此，WBDWIBS的ADC值直方圖參數(shù)可能有助于預(yù)測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效。

之前研究表明，18F-FDG PET/CT和99mTcMDP骨閃爍顯像在骨轉(zhuǎn)移的診斷和監(jiān)測(cè)中具有重要作用［8,11,17-20］，但二者的主要缺點(diǎn)是電離輻射，可能導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加，且PET/CT檢查費(fèi)用極為昂貴，因而限制了它們?cè)谂R床中的使用。WBDWIBS無電離輻射無需造影劑，且檢查費(fèi)用明顯低于PET/CT，隨著檢查技術(shù)的發(fā)展，掃描時(shí)間逐漸縮短、圖像質(zhì)量逐漸提高，其應(yīng)用日趨廣泛。Padhani等［21］曾初步探索直方圖的應(yīng)用價(jià)值，但是在1.5T MRI上進(jìn)行的研究，且研究對(duì)象除乳腺癌骨轉(zhuǎn)移外還包括前列腺骨轉(zhuǎn)移及骨髓瘤等病種，并未專門針對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行研究。本研究為首次在3.0T MRI上進(jìn)行直方圖參數(shù)研究，且患者均為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。

本次研究發(fā)現(xiàn)，在治療后大部分ADC值的直方圖參數(shù)有升高，而偏度或峰度顯著降低。上述結(jié)果與Padhani等［21］的發(fā)現(xiàn)部分相仿，Padhani等報(bào)道了1例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在治療過程中行WBDWIBS檢查，在治療2個(gè)月后骨轉(zhuǎn)移灶A(yù)DC值的5%、25%、75%及95%均較前升高（1.048×10-3mm2/svs0.615×10-3mm2/s，1.386×10-3mm2/svs0.736×10-3mm2/s，1.730×10-3mm2/svs0.973×10-3mm2/s，1.932×10-3mm2/svs1.255×10-3mm2/s），而偏度和峰度均較前降低（-0.52vs1.09，0.46vs1.93）。眾所周知，DWI反映了組織內(nèi)部的水分子運(yùn)動(dòng)，而ADC值是其量化指標(biāo)，與水分子擴(kuò)散受限程度呈反比。治療引起的腫瘤細(xì)胞凋亡，會(huì)導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受限程度減弱，從而導(dǎo)致ADC值的升高［22］。然而目前大部分研究者在測(cè)量骨轉(zhuǎn)移病灶時(shí)，往往僅采用平均值或中位數(shù)。由于骨轉(zhuǎn)移病灶的異質(zhì)性，這些單一的參數(shù)監(jiān)測(cè)與治療相關(guān)的變化的能力有限。在治療過程中，同一個(gè)骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)可能同時(shí)存在導(dǎo)致ADC值升高（細(xì)胞凋亡）或降低（骨髓纖維化）的因素，ADC平均值或中位數(shù)的變化可能很小，導(dǎo)致療效不明顯的假象。直方圖分析可以提供偏度、峰度、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值及百分位數(shù)等更多參數(shù)，可能有助于發(fā)現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移灶中ADC值的這些更復(fù)雜的變化。

本次研究發(fā)現(xiàn)，治療后ADC值的10%、25%的值、標(biāo)準(zhǔn)差及其相應(yīng)的變化率能夠預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移療效且準(zhǔn)確性合理，而治療后非疾病進(jìn)展組的ADC值增加更明顯。Latifoltojar等［23］在骨髓瘤的治療過程中發(fā)現(xiàn)，有效組ADC平均值明顯增加。Azad等［24］發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中，以病灶為單位進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)，非疾病進(jìn)展組ADC值的中位數(shù)治療后變化率較進(jìn)展組明顯增高（9.2%vs-3.2%，P=0.012）。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移也有研究［25-27］報(bào)道，治療有效時(shí)ADC值中位數(shù)升高。推測(cè)可能由于治療有效的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中細(xì)胞凋亡更加明顯，因而ADC值升高幅度更大。然而，上述作者仍僅僅采用了單一的參數(shù)（平均值、中位數(shù)）進(jìn)行分析。在本次研究中發(fā)現(xiàn)中位數(shù)和平均值都無法預(yù)測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效，如果僅僅分析中位數(shù)和平均值，則可能對(duì)乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移療效誤判。

本研究仍存在局限性，首先研究患者數(shù)較少。其次，評(píng)估骨轉(zhuǎn)移療效所采用的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)可能存在局限性。第三，患者兩次檢查的間隔時(shí)間不完全相同。最后，患者之間的治療方案不完全相同可能會(huì)引起偏倚，但大部分患者進(jìn)行了內(nèi)分泌治療，且所有患者均同時(shí)進(jìn)行雙膦酸鹽治療。

綜上所述，基于3.0T的WBDWIBS的ADC值直方圖參數(shù)對(duì)于預(yù)測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效具有可行性。