鄭興莉，杜 瑩，王 軍，龔 維，陳 卓，尹曉剛

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550025)

0 引言

含氮雜環(huán)化合物因其具有良好的生物活性，所以使其在醫(yī)藥和農(nóng)藥方面得到廣泛應(yīng)用[1-3]。吡啶衍生物具有高效低毒的性質(zhì)，是其中比較重要的一類含N雜環(huán)化合物，吡啶衍生物具有抑制癌細(xì)胞生長的藥理學(xué)作用[4-5]，還可以起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用并用于治療帕金森病[6-8]。吡啶衍生物還具有殺菌、抗過敏、除草等多種活性，其合成方法受到廣泛關(guān)注[9-10]。自1893年Biginelli[11]反應(yīng)問世以來，Biginelli反應(yīng)合成吡啶衍生物的研究就層出不窮，如葛恬[12]等用路易斯酸催化芳醛、脲(硫脲)和環(huán)戊酮的“一鍋化”Biginelli-type縮合反應(yīng)，合成一系列的芳亞甲基稠環(huán)嘧啶酮化合物，此反應(yīng)中，催化劑用量少，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率可達(dá)55%～91%。吳小云[13]等采用超聲輔助，在低共熔溶劑中用氯化鋅催化Biginelli反應(yīng)合成了9個(gè)3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物，產(chǎn)率最高可達(dá)86%。尹曉剛等[14]使用超聲輔助蒙脫土負(fù)載碘催化Biginelli反應(yīng)進(jìn)行研究，研究結(jié)果表明：反應(yīng)溫度80 ℃，超聲5 min，產(chǎn)率最高可達(dá)86.9%。劉曉玲等[15]使用氟化鈣為催化劑催化Biginelli反應(yīng)。然而現(xiàn)有的催化體系仍然存在反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時(shí)間長，催化劑用量大的缺點(diǎn)，亟需改進(jìn)。

負(fù)載型催化劑應(yīng)用于Biginelli反應(yīng)越來越受關(guān)注，此類催化劑有催化效果好，可以重復(fù)使用，綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)[16]。魏振中等[17]改性高嶺土負(fù)載Fe(III)后，催化芳香醛、β-二羰基化合物及脲三組分反應(yīng)，結(jié)果表明：產(chǎn)率高、催化劑可回收、循環(huán)使用5次仍然具有良好反應(yīng)活性。水滑石負(fù)載型催化劑催化效果優(yōu)良，如李博等[18]用CuMn/HT催化劑硫醇氧化反應(yīng)的催化作用來源于催化劑CuMn/HT而非溶液中存在的金屬，且該催化劑至少可重復(fù)使用5次，二硫化物的收率不低于94%。

以水滑石(LDH)負(fù)載路易斯酸為催化劑催化芳香醛、尿素、乙酰乙酸乙酯“一鍋化”合成四氫吡啶衍生物，單因素法考察溶劑、催化劑及催化劑用量對產(chǎn)率的影響，通過正交試驗(yàn)優(yōu)化溫度、超聲時(shí)間及原料摩爾比。通過紅外、核磁和熔點(diǎn)對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器

實(shí)驗(yàn)試劑：苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、鄰甲氧基苯甲醛、對硝基苯甲醛、間硝基苯甲醛，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；對氯苯甲醛、鄰氯苯甲醛，阿拉丁試劑；乙酰乙酸乙酯、乙醇、乙酸乙酯(EA)、石油醚(PE，60～90 ℃)，成都市科龍化工試劑廠；尿素，天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司；所有試劑均為分析純；柱層析硅膠(0.054～0.077 mm)，青島海洋化工廠分廠；實(shí)驗(yàn)所用水為蒸餾水。

實(shí)驗(yàn)儀器：AR1140型電子分析天平，美國OHAUS公司；ZF-I型三用紫外分析儀，上海顧村電光儀器廠；RE-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；X-6型顯微熔點(diǎn)測定儀，北京泰克儀器有限公司；AVANCEIII型400 MHz核磁共振儀，德國BrukerBiospin公司，氫譜測定以四甲基硅(TMS)為內(nèi)標(biāo)，氘代二甲基亞砜為溶劑；IS5型傅立葉變換紅外光譜儀，美國賽默飛公司，KBr壓片。

1.2 催化劑的制備

參照文獻(xiàn)[19]制備，稱取0.02 mol的氯化鋅，溶于無水MeOH，攪拌使其完全溶解，溶解后加入5 g的LDH，25 ℃下攪拌吸附1 h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去MeOH后，在120 ℃下活化4 h，制得催化劑ZnCl2-LDH，同樣的方法制備得AlCl3-LDH、FeCl3-LDH、NiCl2-LDH、CuCl2-LDH催化劑，放入干燥箱備用。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

在放了攪拌子的反應(yīng)瓶里加入1.2 mmol苯甲醛(1a)、1 mmol尿素(2a)、1 mmol乙酰乙酸乙酯(3a)、0.02 mmol水滑石負(fù)載氯化物，室溫下，超聲反應(yīng)15 min，離心過濾，旋干得到粗產(chǎn)品，抽濾的固體粗產(chǎn)物，柱層析(V(PE)∶V(EA)=6∶1)，得淡黃色固體產(chǎn)品237.4 mg。

1.4 產(chǎn)物的表征

實(shí)驗(yàn)中所得化合物4a～4i為已知化合物，通過IR、1H-NMR、熔點(diǎn)進(jìn)行表征，所得譜圖與標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。

5-乙氧羰基-6-甲基-4-苯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(4a)：白色固體，IR(KBr)：vN-H3 245 cm-1(m)、3 117 cm-1(w)；vC=O1 725 cm-1(s)、1 700 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 648 cm-1(s)；vC-O-C1 222 cm-1(s)、1 091 cm-1(s)；698 cm-1(m)、757 cm-1(m)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.08 (t，J=7.1 Hz，3H)，2.24(s，3H)，3.99(q，J=7.7 Hz，2H)，5.12(d，J=3.3 Hz，1H)，7.21～7.34(m，5H，ArH)，7.73(s，1H，NH)，9.20 (s，1H，NH)。m.p.：202～204 ℃(lit[20]204～205 ℃)

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(4b)：白色固體，IR(KBr)：vN-H3 230 cm-1(w)、3 115 cm-1(w)；vC-H2 977 cm-1(w)；vC=O1 695 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 640 cm-1(s)；vC-O-C1 228 cm-1(s)、1 096 cm-1(s)；745 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ0.99 (t，J=7.0 Hz，3H)，2.29(s，3H)，3.87(q，J=7.1 Hz，2H)，5.62(d，J=3.5 Hz，1H)，7.28～7.42(m，4H，ArH)，7.73(s，1H，NH)，9.29(s，1H，NH)。m.p.：222～223 ℃(lit[20]223～225 ℃)。

圖1 Biginelli反應(yīng)的合成Fig.1 Synthesis of Biginelli reaction

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(2-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(4c)：白色固體，IR(KBr)：vN-H3 230 cm-1(w)、3 115 cm-1(w)；vC-H2 977 cm-1(w)；vC=O1 695 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 640 cm-1(s)；vC-O-C1 228 cm-1(s)、1 096 cm-1(s)；745 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ1.07(t，J=7.1 Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.95(q，J=7.3 Hz，2H)，5.25(d，J=3.4 Hz，1H)，7.42～7.64(m，4H，ArH)，7.88(s，1H，NH)，9.29(s，1H，NH)。m.p.：209～210 ℃(lit[21]212～214 ℃)。

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(3-氯苯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(4d)：白色固體，IR(KBr)：vN-H3 257 cm-1(w)、3 111 cm-1(w)；vC-H2 958 cm-1(w)；vC=O1 725 cm-1(s)、1 701 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 636 cm-1(s)；v=C-H1 598 cm-1(w)、1 487 cm-1(m)、1 463 cm-1(m)；vC-O-C1 216 cm-1(s)、1 026 cm-1(w)；787 cm-1(w)、763 cm-1(m)1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.08 (t，J=7.1 Hz，3H)，2.19(s，3H)，3.89(q，J=7.1 Hz，2H)，5.16(d，J=3.2 Hz，1H)，7.31～7.52(m，4H，ArH)，7.13(s，1H，NH)，9.21(s，1H，NH)。m.p.：259～261 ℃(lit[20]260～262 ℃)。

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(2-氯苯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(4e)：白色固體，IR(KBr)：vN-H3 245 cm-1(w)、3 123 cm-1(w)；vC-H2 980 cm-1(w)；vC=O1 724 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 648 cm-1(s)；vC-O-C1 222 cm-1(s)、1 089 cm-1(s)；782 cm-1(m)。1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ1.09(t，J=7.1 Hz，3H)，2.23(s，3H)，3.95(q，J=7.1 Hz，2H)，5.16(d，J=3.2 Hz，1H)，7.21(d，J=1.3 Hz，2H，Ar)，7.74(s，1H，Ar)，7.74(s，1H，NH)，9.20(s，1H，NH)。m.p.：214～216 ℃(lit[20]212～214 ℃)。

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(2-氟苯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(4f)：白色固體，IR(KBr)：vN-H3 230 cm-1(w)、3 115 cm-1(w)；vC-H2 977 cm-1(w)；vC=O1 695 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 640 cm-1(s)；vC-O-C1 228 cm-1(s)、1 096 cm-1(s)；745 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ：9.27(d，J=2.0 Hz；1H)，7.92～7.69(m，1H)，7.66～7.41(m，2H)，7.29～7.05(m，4HAr)，5.13(d，J=3.3 Hz；1H)，3.98(q，J=7.1 Hz；2H)，2.25(s，3H)，1.10(t，J=7.2 Hz，3H)。m.p.：225～226 ℃(lit[21]224～226 ℃)

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(3-溴苯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(4g)：白色固體，IR(KBr)：vN-H3 230 cm-1(w)、3 115 cm-1(w)；vC-H2 977 cm-1(w)；vC=O1 695 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 640 cm-1(s)；vC-O-C1 228 cm-1(s)、1 096 cm-1(s)；745 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ：9.25(s，1H)，7.77(d，J=1.4Hz，1H)，7.37～7.08(m，4H)，5.15(d，J=3.3Hz，1H，)，4.09～3.86(m，2H)，2.25(s，3H)，1.09(t，J=7.1 Hz，3H)。m.p.：183.8～184.2 ℃(lit[21]183～185 ℃)

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(4h)：白色固體，IR(KBr)：vN-H3 245 cm-1(w)、3 114 cm-1(w)；vC-H2 956 cm-1(w)；vC=O1 724 cm-1(s)、1 705 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 651 cm-1(s)；v=C-H1 612 cm-1(w)、1 513 cm-1(m)、1 458 cm-1(m)；vC-O-C1 223 cm-1(s)、1 089 cm-1(s)、1 032 cm-1(m)；791 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ1.10(t，J=7.2 Hz，3H)，2.18(s，3H)，3.89(q，J=7.1 Hz，2H)，5.05(d，J=3.4 Hz，1H)，6.89～7.13(m，4H，ArH)，7.13(s，1H，NH)，9.11(s，1H，NH)。m.p.：204～206 ℃(lit[20]201～202 ℃)。

5-乙氧羰基-6-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮(4i)：白色固體，IR(KBr)：vN-H3 250 cm-1(w)、3 121 cm-1(w)；vC-H2 962 cm-1(w)；vC=O1 730 cm-1(s)、1 710 cm-1(s)；vHN-CO-NH1 653 cm-1(s)；v=C-H1 622 cm-1(w)、1 561 cm-1(m)、1 459 cm-1(m)；vC-O-C1 225 cm-1(s)、1 085 cm-1(s)、1 040 cm-1(m)；781 cm-1(m)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ1.12(t，J=7.1 Hz，3H)，2.17(s，3H)，3.91(q，J=7.1 Hz，2H)，5.12(d，J=3.2 Hz，1H)，6.92～7.10(m，4H，ArH)，7.13(s，1H，NH)，9.11(s，1H，NH)。m.p.：200～201 ℃(lit[20]199～200 ℃)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的篩選與優(yōu)化

2.1.1 催化劑種類對產(chǎn)率的影響

表1是催化劑種類對反應(yīng)產(chǎn)率的影響，當(dāng)單獨(dú)使用ZnCl2作催化劑時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率為60.3%，而未負(fù)載LDH作催化劑時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率為64.1%。LDH負(fù)載氯化物的催化劑總體來說都比單獨(dú)催化效果要好，其中ZnCl2-LDH作催化劑產(chǎn)率最高，其產(chǎn)率為91.2%；AlCl3-LDH和NiCl2-LDH產(chǎn)率較好，產(chǎn)率分別為86.6%、85.0%；CuCl2-LDH作催化劑時(shí)的產(chǎn)率為73.9%，F(xiàn)eCl3-LDH作催化劑時(shí)的產(chǎn)率為66.2%，由反應(yīng)結(jié)果可以判斷LDH負(fù)載氯化物的催化劑具有協(xié)同催化的效果。

表1 催化劑對產(chǎn)率的影響Tab.1 Effect of catalyst on yield

在室溫下n(苯甲醛)∶n(尿素)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.2∶1∶1，催化劑用量是尿素用量(質(zhì)量)的20%，在2 mL乙醇溶液中室溫、超聲下反應(yīng)15 min。

2.1.2 溶劑對產(chǎn)率的影響

表2為溶劑對產(chǎn)率的影響，從表中可以看出醇類溶液做溶劑時(shí)，反應(yīng)效果較好，甲醇、乙醇、正丁醇做溶劑，產(chǎn)率分別為86.2%、91.2%、79.9%；二氯甲烷、三氯甲烷做溶劑時(shí)產(chǎn)率都為74.7%，1,2-二氯乙烷做溶劑時(shí)，產(chǎn)率為42.4%，乙酸乙酯做溶劑時(shí)產(chǎn)率為67.8%，乙腈做溶劑時(shí)，產(chǎn)率為56.4%，水做溶劑時(shí)，產(chǎn)率為46.5%。推測原因，反應(yīng)與溶劑的極性有關(guān)，在強(qiáng)極性溶劑中，反應(yīng)效果不好，例如：水和乙腈；在中強(qiáng)極性溶劑中的反應(yīng)效果較佳，例如：甲醇、乙醇、正丁醇；在相對較弱的極性溶劑中的反應(yīng)效果較差，如四氫呋喃，產(chǎn)率只有55.3%。

表2 溶劑對產(chǎn)率的影響Tab.2 Effect of solvent on yield

2.1.3 反應(yīng)時(shí)間和溫度對產(chǎn)率的影響

表3為反應(yīng)時(shí)間和溫度對產(chǎn)率的影響，由表3可知控制反應(yīng)溫度不變，改變反應(yīng)時(shí)間，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為15 min時(shí)，產(chǎn)率最好，繼續(xù)增加反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率下降，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為25 min、35 min、60 min時(shí)，產(chǎn)率分別為65.9%、66.4%、68.1%。推測原因?yàn)檠娱L反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)中有副反應(yīng)產(chǎn)生，從而降低反應(yīng)產(chǎn)率。對比表中的2、6、7、8、9可以看出隨著反應(yīng)溫度的增加，反應(yīng)產(chǎn)率也在增加，反應(yīng)溫度為0 ℃、25 ℃、45 ℃、60 ℃、75 ℃對應(yīng)的產(chǎn)率分別為68.3%、91.2%、89.5%、82.9%、86.1%。最佳的反應(yīng)時(shí)間和溫度為15 min和25 ℃。

表3 反應(yīng)時(shí)間和溫度對產(chǎn)率的影響Tab.3 Effect of reaction time and temperature on yield

2.1.4 催化劑用量和原料摩爾比對產(chǎn)率的影響

表4為催化劑用量和原料摩爾比對產(chǎn)率的影響，對比序號(hào)1～4可知，隨著催化劑用量的增加，催化效果有所提高。催化劑用量為5%、10%、20%、30%時(shí)對應(yīng)的產(chǎn)率分別為59.4%、80.4%、91.2%、49.9%。催化劑用量為20%時(shí)產(chǎn)率最好，但是催化劑用量為30%時(shí)，催化效果下降，推測原因是，催化劑含量增多阻礙了反應(yīng)物之間的接觸，所以產(chǎn)量下降。對比序號(hào)3、5、6、7可知，隨著醛的用量增加，反應(yīng)產(chǎn)率不斷增大，n(苯甲醛)∶n(尿素)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.2∶1∶1時(shí)的產(chǎn)率最好。該催化劑可循環(huán)使用，催化劑循環(huán)使用3次后，產(chǎn)率為87.1%。

表4 催化劑用量、原料摩爾比及催化劑循環(huán)使用對產(chǎn)率的影響Tab.4 Influence of catalyst dosage、raw material molar ratio and catalyst recycling on yield

2.2 底物擴(kuò)展

表5為不同芳香醛適應(yīng)性的考察，在最優(yōu)條件下考察苯環(huán)上不同取代基對產(chǎn)率的影響，結(jié)果表明：對硝基苯甲醛的產(chǎn)率為77.0%(4b)；鄰硝基苯甲醛的產(chǎn)率為82.7%(4c)；對氯苯甲醛的反應(yīng)產(chǎn)率為79.4%(4d)；鄰氯苯甲醛參與反應(yīng)的產(chǎn)率較好，為86.3%(4e)；鄰氟苯甲醛的產(chǎn)率為63.8(4f)；間溴取代的苯甲醛的產(chǎn)率為85.3%(4g)；鄰甲氧基苯甲醛的產(chǎn)率為74.8%(4h)，對甲氧基苯甲醛的產(chǎn)率為70.8%(4i)；對于該反應(yīng)空間位阻影響不大，總體底物適應(yīng)性良好。鄰氟取代時(shí)，產(chǎn)率最低，推測原因氟的電負(fù)性強(qiáng)，處在鄰位，存在較大的空間位阻，產(chǎn)率較低?？偟膩碚f，吸電子作為取代基時(shí)，產(chǎn)率較高。

圖2 底物適應(yīng)Fig.2 Substrate adaptation

表5 芳環(huán)上不同取代基對產(chǎn)率的影響Tab.5 Effect of different substituents on aromatic ring on yield

2.3 反應(yīng)機(jī)理推測

如圖3所示，ZnCl2-LDH催化劑中可能存在酸中心和堿中心，尿素和乙酰乙酸乙酯進(jìn)行親核加成形成中間亞氨基酯，其中來自尿素的質(zhì)子可能被ZnCl2-LDH堿陰離子奪取，乙酰乙酸乙酯的羰基也被ZnCl2-LDH酸性活化，然后脫水形成中間體A，在ZnCl2-LDH存在下，形成中間體B，再次活化芳香醛的羰基，形成中間體C，最后ZnCl2-LDH酸堿協(xié)同作用，得到目標(biāo)產(chǎn)物D。

圖3 反應(yīng)機(jī)理Fig.3 Reaction mechanism

3 結(jié)論

以芳香醛、乙酰乙酸乙酯、尿素為原料，以ZnCl2-LDH為催化劑，反應(yīng)生成6-甲基-2-氧代-4-苯基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸乙酯衍生物的反應(yīng)最優(yōu)條件為：ZnCl2-LDH為催化劑，乙醇做溶劑，反應(yīng)溫度為25 ℃，反應(yīng)時(shí)間為15 min，n(芳香醛)∶n(尿素)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.2∶1∶1，產(chǎn)率達(dá)到91.2%。反應(yīng)中底物的適應(yīng)性良好。ZnCl2-LDH為催化劑催化效果好，催化劑可以重復(fù)使用3次。