張 棟，何明利，葛 建，劉雨朦，金 晶，唐 逸

腦磁共振成像(MRI)顯示腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)在老年人中很常見。且常常是無癥狀的，但隨著白質(zhì)病變的進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)執(zhí)行功能障礙[1]，甚至演變?yōu)榘V呆[2]。已有大量證據(jù)提示無癥狀高血壓患者的WML應(yīng)該被認(rèn)為是無癥狀腦損傷的早期標(biāo)志物[3]。同時(shí)，腦內(nèi)WML是卒中、認(rèn)知功能障礙、癡呆和死亡的重要預(yù)后因素。在多達(dá)44%的缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者中觀察到WML，且其程度與卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[4]。

目前WML的發(fā)病機(jī)制仍有爭(zhēng)議，其發(fā)病原因有遺傳因素(如CADASIL)和后天獲得性因素(如多發(fā)性硬化、腦血管疾病等)皆有。WML發(fā)病的危險(xiǎn)因素眾多，如高齡(Age)、高血壓(Hypertension)、糖尿病(Diabetes)、高同型半胱氨酸血癥(Homocysteine)和高脂血癥(hyperlipoidemia)等均與WML相關(guān)，已不斷被證實(shí)年齡(尤其是高齡)和高血壓是導(dǎo)致WML產(chǎn)生的最重要的危險(xiǎn)因素[5]。與正常血壓的人相比，高血壓患者的腦內(nèi)WML發(fā)生率和病變惡化率更高[5]。此外，C. Sierra 的綜述中也表明，治療并且控制的高血壓患者的WML患病率低于未治療和治療但未控制的高血壓患者。且適當(dāng)?shù)目垢哐獕褐委熆捎行ьA(yù)防WML的發(fā)展或減緩其進(jìn)展[3]。

在各種危險(xiǎn)因素中，血壓是與WML的關(guān)系最密切且較容易控制的因素，尤其是在高血壓患者中，血壓的控制對(duì)WML病情發(fā)展更為重要。美國(guó)的一項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)調(diào)整年齡、白質(zhì)病變，并將分析限于血壓正常、高血壓前期狀態(tài)或者藥物控制的個(gè)體時(shí)，WML和血壓之間的關(guān)聯(lián)仍然存在。因此他們認(rèn)為，血壓調(diào)節(jié)異?？赡軐?duì)老年人的神經(jīng)完整性產(chǎn)生重要影響，即使在腦血管風(fēng)險(xiǎn)方面處于正常范圍內(nèi)也是如此[6]。同樣，血壓變異性(blood pressure variability；BPV)也與WML有著很大關(guān)系，Kim的一篇文章在多變量分析中表示，高齡[OR=1.052(95%CI1.005～1.101)；P=0.03]和居家-BPV [OR=1.149(95%CI1.013～1.304)；P=0.02]與WML惡化獨(dú)立相關(guān)，研究者提出家庭BPV監(jiān)測(cè)可能會(huì)對(duì)預(yù)防WML惡化有所幫助[7]。Tully的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，收縮期BPV與癥狀性抑郁和WML之間的相互作用使得≥65歲人群的認(rèn)知能力下降 [slope -4.45；95%CI-8.92～-0.16，P=0.04][8]。Zhao在2019年的一篇文章再次提出了高血壓是WML患病率和嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括收縮壓、舒張壓和脈壓(P<0.0001)[9]。

然而，也有許多研究者單獨(dú)討論了收縮壓和(或)舒張壓對(duì)WML的影響，并且得出了許多不同結(jié)論，諸如單純收縮壓與WML關(guān)系更密切，收縮壓和舒張壓同時(shí)與WML密切相關(guān)，單純舒張壓與WML關(guān)系更密切。Hawkins的研究表明24 h收縮壓(P<0.001)、血漿胰島素水平和年齡仍然是WML體積的重要預(yù)測(cè)因子[10]。Rosano也提出較高的平均SBP與雙側(cè)鉤回和上外側(cè)纖維束的白質(zhì)完整性較低有關(guān)，但與年齡、卒中史、抗高血壓藥物使用無關(guān)(10 mm SBPOR=10.4，95%CI10.2～10.6，P=0.0001；β=-13.54，SE=4.58，P=0.003)[11]。在高血壓治療方面，Peng提出老年高血壓患者應(yīng)當(dāng)適度降低收縮壓值，過度降低血壓可能不利于改善或延緩認(rèn)知障礙和WML的進(jìn)展[12]。但是也有文章指出，基線DBP和DBP的縱向增加與更大體積的WML獨(dú)立相關(guān)，并且DBP和WML之間的關(guān)聯(lián)在黑人中最為密切[13]。由此可見，過去的研究不管是收縮壓或舒張壓水平，還是血壓變異性大小與WML總體或亞型的關(guān)系眾說紛紜，缺乏對(duì)收縮壓和舒張壓與WML關(guān)聯(lián)度的總體認(rèn)知，加之我們平時(shí)在治療患者高血壓時(shí)經(jīng)常多關(guān)注收縮壓的高低，忽略對(duì)舒張壓升高的治療。因此，本文對(duì)收縮壓和舒張壓水平對(duì)WML的影響分別進(jìn)行了meta分析，旨在闡明究竟是收縮壓還是舒張壓何者對(duì)WML更有影響。

1 資料與方法

本研究遵循流行病學(xué)觀察研究(MOOSE)頒布的《Meta分析指南》進(jìn)行[14]。

1.1 搜索策略 兩位作者(張棟；何明利)在PubMed和Cochrane Library上，以“white matter” AND “blood pressure”、“white matter” AND “hypertension”、“Leukoencephalopathy” AND “blood pressure”、“Leukoencephalopathy” AND “hypertension”、“l(fā)eukoaraiosis” AND “blood pressure”、“l(fā)eukoaraiosis” AND “hypertension”為標(biāo)題關(guān)鍵詞，檢索1981年至2019年8月的文獻(xiàn)。然后兩位作者對(duì)所有文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行了進(jìn)一步篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)正式發(fā)表的文章，研究?jī)?nèi)容包含血壓情況與WML病變的關(guān)系，無論是WML的存在還是代表WML嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)值；(2)受試者為人類的觀察性臨床試驗(yàn)；(3)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)包含有關(guān)血壓情況的OR值或β值及95%CI。無其他限制條件，以盡可能納入更多的文獻(xiàn)(見圖1)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)動(dòng)物研究等基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)或者綜述；(2)異質(zhì)性較高對(duì)合并數(shù)據(jù)產(chǎn)生較大影響的文獻(xiàn)；(3)受試者伴有其他原因?qū)е碌母哐獕?如腎性高血壓等)、其他原因?qū)е碌哪X白質(zhì)脫髓鞘疾病(如CADASL、化學(xué)因素導(dǎo)致的脫髓鞘疾病等)；(4)發(fā)表日期在2000年以前的文獻(xiàn)(見圖1)。

1.4 偏倚評(píng)估風(fēng)險(xiǎn) 我們使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)的修改版本評(píng)估納入研究質(zhì)量(分?jǐn)?shù)越高表明質(zhì)量越好)。使用Revman軟件制作漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

1.5 數(shù)據(jù)提取 我們主要提取了：(1)文獻(xiàn)的研究類型；(2)NOS評(píng)分；(3)總樣本量；(4)隨訪時(shí)間；(5)年齡；(6)基線收縮壓值；(7)基線舒張壓值；(8)性別；(9)影像目標(biāo)：WML或者WMH。WML定義為經(jīng)1.5T或3.0T核磁掃描后顯示的腦實(shí)質(zhì)區(qū)域中，T2加權(quán)和FLAIR圖像信號(hào)增加，T1加權(quán)掃描沒有相應(yīng)的低信號(hào)病變[15](見表1)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 我們將血壓升高時(shí)對(duì)WML惡化程度的比值比(OR)和標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)納入研究，使用具有逆方差加權(quán)的隨機(jī)效應(yīng)meta分析模型進(jìn)行分析。并使用I2統(tǒng)計(jì)量來估計(jì)存在的異質(zhì)性大小，當(dāng)I2≥ 50%時(shí)我們使用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)I2<50%時(shí)使用固定效應(yīng)模型，使用I2值比較合并數(shù)據(jù)的異質(zhì)性大小，并對(duì)有異質(zhì)性的部分進(jìn)行敏感性分析，然后對(duì)有異質(zhì)性的文獻(xiàn)進(jìn)行單獨(dú)合并分析，當(dāng)異質(zhì)性過高且無法進(jìn)行分析和降低異質(zhì)性時(shí)，將該文章剔除。隨后再對(duì)所有納入的文章進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，以分析異質(zhì)性的來源和其他相關(guān)指標(biāo)是否與血壓有關(guān)。

我們分別列出了收縮壓的數(shù)據(jù)和舒張壓的數(shù)據(jù)，合并OR值和SE后進(jìn)行比較，以顯示其對(duì)WML的風(fēng)險(xiǎn)大小。我們使用Review Manager (RevMan) [Computer program]和Version 5.3.Copenhagen(The Nordic Cochrane Centre，The Cochrane Collaboration，2014)軟件進(jìn)行meta分析和圖表繪制。

2 結(jié) 果

Meta分析的流程圖見圖1。共有34篇文章進(jìn)入全文篩選階段，其中20篇因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被排除在外，2篇因數(shù)據(jù)研究方向不符導(dǎo)致異質(zhì)性過高而被排除，其余12篇文章匹配本入排標(biāo)準(zhǔn)而被納入分析，其文獻(xiàn)特征以及文獻(xiàn)質(zhì)量詳見表1。

圖1 文章篩選流程圖

表1 入組文章特征表

2.1 SBP與WML的關(guān)系 我們首先將11篇含有收縮壓數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。其中因Yang發(fā)表了兩組陽(yáng)性數(shù)據(jù)，故收集了他的兩次結(jié)果數(shù)據(jù)。其研究結(jié)果顯示，在多變量邏輯回歸分析中，基線收縮壓升高與WML具有相關(guān)性，與年齡無關(guān)。在88名血壓正常的受試者的多變量邏輯回歸分析中，運(yùn)動(dòng)期間收縮期峰值血壓升高是WML存在的唯一決定因素[16]。因Van Dijk的研究將腦室周圍WML和皮質(zhì)下WML進(jìn)行分開討論，并未進(jìn)行合并說明，且列入meta分析后并未造成顯著的異質(zhì)性，故我們同樣收集了這兩次結(jié)果數(shù)據(jù)[19]。

分析結(jié)果顯示，SBP值的升高與WML進(jìn)展顯著關(guān)聯(lián)，但其結(jié)果的異質(zhì)性較高(OR=2.89，95%CI2.83～2.95，I2=90%；Z=99.94，P<0.00001)(見圖2A)，提示存在一定的發(fā)表偏倚。隨后對(duì)所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了敏感性分析，并將異質(zhì)性較高的Basile、Park、Gottesman、Reshef四人的文章剔除后再進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：OR=2.90，95%CI2.86～2.94；I2=9%；Z=143.69(見圖2B)，仍有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00001)，且無明顯的異質(zhì)性。

圖2 SBP值meta分析森林圖

對(duì)4篇具有高度異質(zhì)性的文章進(jìn)行單獨(dú)分析，其結(jié)果有著與先前相近的OR值(OR=2.81，95%CI2.72～2.90，I2=96%；Z=63.00，P<0.00001)，且其發(fā)表偏倚減小，推測(cè)可能存在結(jié)果數(shù)據(jù)偏倚或者分析方法上的差異。但從結(jié)果上看，以上偏倚均未對(duì)meta分析結(jié)果產(chǎn)生明顯的影響，SBP值升高仍與WML病變進(jìn)展有著顯著關(guān)系。

由于異質(zhì)性，我們對(duì)所有被納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了亞組分析和敏感性分析(見圖3)。根據(jù)發(fā)表年數(shù)、收縮壓值、樣本量、入組患者的平均年齡、人種對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分類。結(jié)果顯示，亞洲人種(OR=2.90，95%CI2.85～2.96)與非亞洲人種(OR=2.88，95%CI2.81～2.94)相比，收縮壓水平對(duì)亞洲人種的WML影響更大一些。高收縮壓值(SBP≥140，OR=2.90，95%CI2.79～3.01)會(huì)促進(jìn)WML病變的進(jìn)展，這與先前的結(jié)論一致。但有趣的是，年齡≥ 70歲組(OR=2.87，95%CI2.80～2.94)的OR值，反而小于年齡<70組(OR=2.89，95%CI2.83～2.95)，這可能說明不同年齡段的患者，血壓情況對(duì)WML的影響是不同的。

圖3 SBP值亞組分析及敏感性分析

2.2 DBP與WML的關(guān)系 共有7篇文章列出了舒張壓的數(shù)據(jù)，同樣使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。這些文章均納入了SBP分析，因此可能存在著相同的異質(zhì)性。結(jié)果如圖4A所示，DBP值的升高同樣與WML病變進(jìn)展存在顯著關(guān)系(OR=3.15，95%CI2.89～3.42，I2=90%；Z=26.63，P<0.00001)。相同地，我們繼續(xù)進(jìn)行了敏感性分析以尋求異質(zhì)性來源。分析發(fā)現(xiàn)Park、Reshef、Guo三人的文章具有顯著的異質(zhì)性，并將其從分析中剔除進(jìn)行單獨(dú)分析。分析后異質(zhì)性和偏倚消失(見圖4)，且與WML病變進(jìn)展仍有顯著關(guān)系(OR=3.13，95%CI3.03～3.23，I2=0%；Z=71.00，P<0.00001)。

圖4 DBP值meta分析森林圖

對(duì)3篇具有高度異質(zhì)性的文章進(jìn)行單獨(dú)分析，其結(jié)果有著與先前更高的OR值(OR=4.88，95%CI2.46～9.69，I2=89%；Z=4.53，P<0.00001)，且發(fā)表偏倚消失，故推測(cè)其異質(zhì)性可能依然來自結(jié)果數(shù)據(jù)的偏倚或者分析方法的差異。分析提示，總體上異質(zhì)性未對(duì)meta分析的結(jié)果產(chǎn)生明顯影響，DBP值升高仍舊與WML病變進(jìn)展有著顯著關(guān)系。

我們同樣也對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了亞組分析和敏感性分析(見圖5)，但是由于該組納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，因此僅進(jìn)行了年齡和舒張壓值兩組亞組分析。結(jié)果與收縮壓組的分析類似，高舒張壓值(DBP≥80，OR=3.29，95%CI2.98～3.63)同樣也會(huì)促進(jìn)WML病變的進(jìn)展。同樣地，70歲以下的患者舒張壓升高(OR=4.43，95%CI2.70～7.27)，其風(fēng)險(xiǎn)大于70歲以上的患者(OR=3.13，95%CI3.03～3.23)。

圖5 DBP值亞組分析及敏感性分析

2.3 SBP與DBP關(guān)于WML病變進(jìn)展對(duì)比 meta分析結(jié)果顯示，SBP與DBP值的升高均對(duì)WML病變進(jìn)展有著促進(jìn)作用(分別為，OR=2.90，95%CI2.86～2.95；OR=3.13，95%CI3.03～3.23)，以DBP的危險(xiǎn)更高，無論研究是否含有高異質(zhì)性，DBP始終比SBP有著更高的OR值(分別為，OR=3.15，95%CI2.89～3.42；OR=2.89，95%CI2.83～2.95)。即使是在同類型的亞組分析中，結(jié)果依然如此(分別為，OR=4.43，95%CI2.70～7.27；OR=2.89，95%CI2.83～2.95)。因此，DBP的升高與WML病變進(jìn)展有著更高的風(fēng)險(xiǎn)。

3 討 論

本文重點(diǎn)討論了SBP和DBP究竟誰對(duì)WML病變進(jìn)展的影響更大，雖然高血壓與WML的關(guān)系早已被確定，但至今依然沒能明確高血壓究竟是如何參與WML的發(fā)生與進(jìn)展。Abraham的研究表示24 h動(dòng)態(tài)血壓已被證明是老年人WML進(jìn)展的一個(gè)更強(qiáng)的指標(biāo)，但他們的研究?jī)H僅關(guān)注了24 h動(dòng)態(tài)SBP水平，而未重點(diǎn)關(guān)注24 h動(dòng)態(tài)DBP水平[2]。類似地，Liu的研究也表示SBP的過度變異加劇了老年人認(rèn)知障礙和WML的進(jìn)展(P<0.05)[28]。因此，一部分研究者的注意力比較偏向于SBP水平，這可能是由于研究結(jié)果更偏向SBP水平或者研究者自身對(duì)SBP水平更加感興趣。然而，相反的是，Marcus的研究卻表示基線DBP水平和DBP的縱向增加與更大的WML體積獨(dú)立相關(guān)，并且DBP和WML體積之間的關(guān)聯(lián)在黑人中最大[13]。這篇文章僅指出了DBP對(duì)于WML病變進(jìn)展有著顯著關(guān)系，類似地，在2011年Godin[21]和Marcus[13]兩人發(fā)表的兩篇文章中，也得出了類似的結(jié)論。所以，我們認(rèn)為在研究血壓時(shí)，尤其是在WML方面，應(yīng)當(dāng)對(duì)SBP和DBP持以相同的重視態(tài)度，而不能忽略某一方面，因?yàn)檫@有可能造成很大的偏倚。而且，在平時(shí)對(duì)患者的血壓治療中，我們似乎也更加關(guān)注SBP的高低，而對(duì)那些DBP較高的患者未能給予足夠的重視及治療。

越來越多的證實(shí)，高血壓的治療對(duì)于延緩WML的進(jìn)展是肯定的。在縱向ADELAHYDE-2研究中，研究者對(duì)131名受試者進(jìn)行了兩次相隔約7 y的隨訪，主要記錄其記憶功能和WML體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑和他汀類藥物對(duì)WML的進(jìn)展可能是保護(hù)性的(P=0.049；P=0.055)[29]。在美國(guó)正在進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于高血壓治療的研究中，他們測(cè)試了對(duì)較低血壓目標(biāo)的治療是否降低發(fā)生癡呆、輕度認(rèn)知障礙(MCI)以及MCI或癡呆的復(fù)合結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果是肯定的，強(qiáng)化高血壓治療后腦內(nèi)WML的體積進(jìn)展明顯減緩，因此他們猜測(cè)在隨后的隨訪中，強(qiáng)化治療過的患者發(fā)生MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯降低[30]。然而，在一項(xiàng)加州大學(xué)的研究中卻表示，即使高血壓患者的高血壓持續(xù)時(shí)間較短或血壓控制較好，仍不能減輕高血壓帶來的不良反應(yīng)，而且微觀結(jié)構(gòu)白質(zhì)改變出現(xiàn)在高血壓病的早期，盡管經(jīng)過了充分治療，但危害仍可能持續(xù)存在，所以他們認(rèn)為高血壓應(yīng)重在預(yù)防，一旦患有高血壓，即使得到了良好的控制也不能消除高血壓造成的WML危害[31]。因此，我們應(yīng)當(dāng)重視對(duì)高血壓的治療，尤其是不能忽略對(duì)DBP水平的控制。

總之，我們的文章明確了SBP與DBP均是WML病變進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，且DBP的作用更強(qiáng)(OR=3.13，95%CI3.03～3.23)。結(jié)合亞組分析顯示，亞洲人種血壓高值狀態(tài)對(duì)WML進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，與非亞洲人種相比相對(duì)較高。無論SBP還是DBP的升高，都會(huì)促進(jìn)WML病變的進(jìn)展。但這種狀態(tài)可能會(huì)受到年齡的影響，在SBP和DBP的亞組分析中，都顯示出70歲以下的患者血壓升高對(duì)WML病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)高于70歲以上的患者，因此我們猜測(cè)高血壓患者的WML病變進(jìn)展可能存在一個(gè)年齡的峰值，即在某個(gè)年齡段內(nèi)，血壓升高會(huì)對(duì)WML病變產(chǎn)生更大的影響，并且我們希望有研究者能夠去探索相關(guān)的年齡范圍，并通過合理的血壓控制來減緩WML病變的進(jìn)展。但是本文納入的數(shù)據(jù)量較少，可能會(huì)導(dǎo)致分析結(jié)果有一定的偏倚。盡管如此，我們?nèi)詧?jiān)持認(rèn)為，本分析顯示的結(jié)果是肯定的，希望能有更多的研究者關(guān)注DBP的變化，更希望能夠明確控制DBP對(duì)延緩WML進(jìn)展有益的血壓值范圍和控制策略，尤其是對(duì)70歲以下的患者。

4 感 謝

特別感謝董雙雙、張健煜、劉子豪等對(duì)收集材料和數(shù)據(jù)分析的鼎力相助。