張鳳卿，楊世強(qiáng)，馬洪順

(1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院 泌尿外科，天津 300192；2.天津市第一中心醫(yī)院 泌尿外科，天津 300192)

腺性膀胱炎，是膀胱尿路上皮化生性和(或)增殖性病變，過去被認(rèn)為是一種少見病，但隨著腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展和臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)的提高，其發(fā)現(xiàn)率逐漸提高。腺性膀胱炎通常被認(rèn)為是一種良性增生性病變，但具有潛在惡性變潛能。關(guān)于腺性膀胱炎惡性變的病例報(bào)道較少。膀胱癌的診斷，主要依靠超聲、放射影像、膀胱鏡、尿液細(xì)胞學(xué)等方法，但不依靠腫瘤標(biāo)志物。盡管美國(guó)FDA已批準(zhǔn)將BATstat、BTAtrak等尿膀胱腫瘤標(biāo)志物用于膀胱腫瘤的檢測(cè)，但其普及程度不高，且研究迄今未發(fā)現(xiàn)理想的血清學(xué)膀胱腫瘤標(biāo)志物。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是細(xì)胞表面的一種復(fù)合型糖蛋白，常被應(yīng)用于腫瘤診斷和隨訪。糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)是一種與血型相關(guān)的細(xì)胞表面抗原，通常用于胃腸道腫瘤、胰腺癌、甲狀腺乳頭狀癌和子宮內(nèi)膜腺癌的診斷與預(yù)后評(píng)估。近年來國(guó)外研究在膀胱癌患者的診治過程中，發(fā)現(xiàn)該兩項(xiàng)標(biāo)志物對(duì)于判斷膀胱腫瘤侵襲程度和惡性程度等有一定的幫助。本文報(bào)告了一例天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院東院區(qū)曾收治的腺性膀胱炎并惡性改變，最終死亡的患者，對(duì)該患者病程中血清腫瘤標(biāo)志物CEA和CA19-9數(shù)值的變化進(jìn)行整理，并加以分析。

1 病例資料

患者女性，55歲，于2014年10月，以“尿頻尿急尿痛伴低熱2個(gè)月”就診于天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院。門診抗感染治療不能完全緩解癥狀，膀胱鏡提示“膀胱息肉，局部輕度不典型增生”，膀胱鏡活檢病理“膀胱息肉，黏膜上皮增生，局部輕度不典型增生，乳頭狀增生，Brunn巢形成伴慢性炎癥，多次深切發(fā)現(xiàn)局部有向低惡性潛能尿路上皮乳頭狀腫瘤發(fā)展傾向”。住院檢查超聲“膀胱壁(左前壁)局部增厚”，盆腔CT“膀胱左前壁占位性病變”，血清CEA升高達(dá)5.72 μg·L-1，血清CA19-9升高達(dá)136.93 U·mL-1，尿培養(yǎng)“銅綠假單胞菌、大腸埃希菌ESBL陽性和腸球菌”。抗感染治療后，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)“膀胱內(nèi)小梁小室形成，黏膜充血，膀胱左前壁4.5 cm×4 cm×1.5 cm絨毛濾泡樣腫物，廣基底，深及基底，表面無出血，呈絨毛樣。膀胱未見結(jié)石、血塊、異物，雙側(cè)輸尿管開口正常、正常噴尿”。術(shù)后病理提示“腺性膀胱炎”，應(yīng)用“50 g·L-1葡萄糖30 mL、吡柔比星30 mg”膀胱灌注化療(1周1次，共8次，后改為4周1次，共10次)。

患者術(shù)后第2個(gè)月隨訪：超聲“膀胱壁局部增厚”，盆腔CT“膀胱左前壁增厚并見橢圓形密度略低影”，血清CEA升高達(dá)28.49 μg·L-1，血清CA19-9升高達(dá)143.63 U·mL-1，尿常規(guī)“白細(xì)胞3+，紅細(xì)胞3+”，尿培養(yǎng)腸球菌。給予維持前述吡柔比星膀胱灌注化療并密切隨訪。

術(shù)后第5個(gè)月：超聲“膀胱右前壁實(shí)性腫塊，大小6.2 cm×5.0 cm×4.8 cm，周邊不光滑，與膀胱壁界限不清，另可見散在等號(hào)樣強(qiáng)回聲，其內(nèi)見點(diǎn)線狀血流信號(hào)”，尿常規(guī)“潛血3+，蛋白2+，亞硝酸鹽陽性，白細(xì)胞2+”，尿培養(yǎng)“大腸埃希菌”。行第二次電切手術(shù)。術(shù)中“膀胱右側(cè)壁及前壁可見一大小6.5 cm×7.0 cm×3.0 cm腫物，寬基底，絨毛樣，表面大量黏液性物質(zhì)附著無出血”，術(shù)后病理亦提示“膀胱低分化癌”。繼續(xù)應(yīng)用前述吡柔比星方案灌注化療。

第二次電切術(shù)后第2個(gè)月：查體發(fā)現(xiàn)恥區(qū)恥骨上三指處可觸及脹大的膀胱，超聲“膀胱實(shí)性腫物(與周圍組織界限不清)”，盆腔CT和強(qiáng)化CT“膀胱占位性病變”，血清CEA升高達(dá)24.24 μg·L-1，血清CA19-9升高達(dá)81.27 U·mL-1，尿常規(guī)“潛血3+，白細(xì)胞+，亞硝酸鹽陽性”，尿培養(yǎng)“大腸埃希菌”，便潛血檢查陰性。給予膀胱癌根治術(shù)聯(lián)合雙側(cè)輸尿管皮膚造口術(shù)。術(shù)中可觸及一直徑10 cm圓形膀胱內(nèi)質(zhì)硬腫塊，膀胱壁與腹膜、盆壁組織粘連明顯，降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸下段與腹膜組織粘連，降結(jié)腸與乙狀結(jié)腸下段粘連，遂行腸切除腸吻合。病理提示“乙狀結(jié)腸黏液腺癌，浸及漿膜及膀胱”。區(qū)域淋巴結(jié)右髂血管0/2，腸周淋巴結(jié)1/15，降結(jié)腸切端陰性，輸尿管切端陰性。免疫組化：CDX-2(+)，CEA(+)，vimentin(-)，CD-10(-)。患者術(shù)后恢復(fù)良好，在天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院東院區(qū)接受隨訪觀察。

根治術(shù)16個(gè)月之后，由于外院盆腔CT檢查發(fā)現(xiàn)盆腔占位病灶，患者先后接受了放療和鉑類化療，并失訪1 a。根治術(shù)后34個(gè)月，患者因放化療導(dǎo)致貧血，在天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院東院區(qū)行輸血治療，并停止放化療。根治術(shù)后39個(gè)月，腹部及盆腔CT“盆腔占位并病變，腹水，右側(cè)腰大肌旁軟組織密度影”。根治術(shù)后43個(gè)月，患者因膀胱癌晚期器官衰竭死亡。

患者的治療過程中，血清腫瘤標(biāo)志物系列(CEA、CA19-9、CA12-5、AFP、CA15-3)中，僅CEA、CA19-9出現(xiàn)明顯變化。(1)該患者血清CEA、CA19-9在由腺性膀胱炎向腺癌轉(zhuǎn)化過程中，呈持續(xù)高表達(dá)狀態(tài)。(2)經(jīng)尿道電切手術(shù)不能明顯降低血清CEA和CA19-9水平，根治手術(shù)后可不同程度地降低。(3)根治手術(shù)后，血清CEA水平可顯著減低并呈持續(xù)性維持在較低水平，直至腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移。血清CA19-9水平在根治術(shù)后可顯著降低，但仍明顯高于正常值。(4)當(dāng)腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移后，血清CEA、CA19-9水平明顯提高。見表1。

表1 不同時(shí)間段CEA、CA19-9的變化

2 討論

腺性膀胱炎，自1887年被Von limbeck首次描述至今，經(jīng)歷了百年時(shí)間。過去其被認(rèn)為是一種少見病，但隨著腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展和臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)的提高，發(fā)現(xiàn)率逐漸提高。Wiener等[1]根據(jù)膀胱鏡檢查結(jié)果，將其分為慢性炎癥型、黏膜無顯著改變型、乳頭狀瘤樣型、濾泡樣或絨毛樣水腫型。其中前兩種被認(rèn)為是低危形態(tài)，鮮有報(bào)道癌變出現(xiàn)，后兩種被認(rèn)為是高危形態(tài)，臨床報(bào)道的癌變病例，主要為該兩種形態(tài)。

當(dāng)下，腺性膀胱炎是否為癌前期病變?nèi)源鏍?zhēng)議。文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)抗感染治療或解除泌尿道梗阻后，腺性膀胱炎可自愈，為可逆性病程[2]，但也有遷延不愈、反復(fù)發(fā)作者，膀胱病損進(jìn)行性增大，行膀胱部分切除術(shù)，或累及輸尿管開口，導(dǎo)致患腎積水，行輸尿管再植、膀胱切除尿流改道手術(shù)的報(bào)道[3-5]。當(dāng)腺性膀胱炎患者膀胱內(nèi)出現(xiàn)腺瘤樣增生時(shí)，需高度懷疑惡變[6-7]。Gordetsky等[8]研究發(fā)現(xiàn)，腸化生型腺性膀胱炎具有轉(zhuǎn)化為膀胱腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

CEA和CA19-9是臨床常用腫瘤標(biāo)志物。CEA是細(xì)胞表面的一種復(fù)合型糖蛋白，最初是在胚胎發(fā)育過程中產(chǎn)生的，其在多種類型腺癌中存在過度表達(dá)，包括結(jié)直腸、卵巢、肺等。血清CEA被廣泛應(yīng)用于腫瘤的診斷和隨訪。CA19-9是一種與血型相關(guān)的細(xì)胞表面抗原，實(shí)質(zhì)是一種唾液酸酸化的Lewis-A抗原，同時(shí)也是一種與腫瘤有關(guān)的糖蛋白抗原，常用于胃腸道腫瘤、胰腺癌、甲狀腺乳頭狀癌和子宮內(nèi)膜腺癌的診斷與預(yù)后評(píng)估。

文獻(xiàn)報(bào)道，血清CEA、CA19-9不能用于膀胱腫瘤的診斷，但該兩項(xiàng)指標(biāo)的升高，可用來判斷膀胱腫瘤是否侵襲和其惡性程度[9-11]。Wang等[12]在對(duì)142例膀胱癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)：肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，血清CA19-9水平高于表淺型患者，且與腫瘤分期存在一定相關(guān)性，但與腫瘤分級(jí)無關(guān)，血清CA19-9水平升高(>46.68 U·mL-1)的患者，5 a生存率明顯較血清CA19-9水平低(15.86 U·mL-1)的患者低，提示血清CA19-9可作為膀胱腫瘤預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因子。Ohyama等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清CA19-9水平與膀胱腫瘤轉(zhuǎn)移有一定相關(guān)性。Ahmadi等[14]和Reis等[15]亦發(fā)現(xiàn)，對(duì)于浸潤(rùn)性膀胱癌患者，治療前血清CA19-9和CEA水平升高是兩個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，均提示預(yù)后不佳，整體生存期小于3 a，而血清CA19-9的升高同時(shí)還提示患者術(shù)后無瘤生存期小于3 a。

文獻(xiàn)指出，患者在接受化療期間，當(dāng)血清CEA出現(xiàn)升高時(shí)，往往意味著出現(xiàn)膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)，而當(dāng)化療有效時(shí)，患者血清CEA水平可降低至正常水平，因此血清CEA水平的變化可用于觀察膀胱腫瘤患者化療的效果[10,16]。Yaegashi等[17]和Yang等[18]的觀察發(fā)現(xiàn)，高水平表達(dá)的CA19-9，也可作為膀胱癌患者對(duì)化療敏感程度的觀察指標(biāo)，并對(duì)判斷患者預(yù)后有所幫助，可作為判斷預(yù)后的標(biāo)志物，但CA12-5與腫瘤預(yù)后無關(guān)聯(lián)性。Margel等[19]曾提出一個(gè)基于主成分分析值(principal component analysis，PCA)的公式：PCA=0.508×A+0.596×B+0.664×C+0.697×D+(-0.567×E)+0.578×F+0.590×G。其中A代表CA125水平(U·mL-1)，B代表CEA水平(U·mL-1)，C代表CA19-9水平(U·mL-1)，D代表臨床分期(原位癌CIS、cTa、cT1=1，cT2=2)，E代表是否存在原位癌(有=1，無=2)，F(xiàn)代表是否存在腎積水(有=1，無=2)，G代表TUR術(shù)后腫瘤的大小(≤3 cm=1，>3 cm=2)。

當(dāng)PCA>18.53時(shí)，提示存在膀胱外浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的可能。該公式預(yù)測(cè)陽性患者的準(zhǔn)確率可達(dá)71%，預(yù)測(cè)陰性患者的準(zhǔn)確率達(dá)81%，但與Ahmadi等[14]和Reis等[15]的研究結(jié)果不一致。因此該公式是否具有臨床意義，有待進(jìn)一步研究。

依靠病理學(xué)檢查區(qū)別膀胱原發(fā)腺癌與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移侵襲膀胱很困難，特異性標(biāo)志物可排除前列腺腺癌，但鑒別膀胱腺癌與結(jié)直腸腺癌則很困難。通常臨床判斷腺癌是否為結(jié)腸來源，是通過CDX-2這一免疫組化項(xiàng)目，但文獻(xiàn)報(bào)道指出該指標(biāo)并不能用于鑒別結(jié)腸腺癌與膀胱腺癌，CDX-2在腸型腺性膀胱炎中也有表達(dá)[15,20]。Yang等[18]甚至推測(cè)膀胱腺癌組織分泌的CEA，使其具有向結(jié)腸侵襲的特點(diǎn)。本病例在發(fā)病初期即以膀胱原發(fā)病變就診，發(fā)病早期盆腔CT等檢查均未發(fā)現(xiàn)結(jié)腸異常，因此有理由相信，后期“乙狀結(jié)腸黏液腺癌，浸及漿膜及膀胱”的病理學(xué)診斷是一個(gè)偽判斷。

本文詳細(xì)記錄了一例患者由腺性膀胱炎轉(zhuǎn)化為膀胱腺癌直至死亡的過程，對(duì)病程中血清CEA、CA19-9水平進(jìn)行了記錄和分析討論。依據(jù)本例資料，推測(cè)CEA可預(yù)測(cè)腫瘤治療的成功率，當(dāng)癌變組織完全去除后，血清CEA水平顯著減低，而CA19-9則提示患者整體預(yù)后，當(dāng)CEA和CA19-9持續(xù)高表達(dá)，提示患者整體預(yù)后不佳。由于本文為單個(gè)案例報(bào)道，故結(jié)論可信度有待驗(yàn)證。