張凱 沈小兵 陶立峰 韋芬 陳保文 仇晶晶 陳偉 盧錦標(biāo) 朱銀猛 程興 鐘再新 趙愛華 蒲江

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立、研究及評估是新藥研究的主要內(nèi)容之一。新藥研發(fā)過程中需要結(jié)合產(chǎn)品特性，對其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)和深入的研究，并由此制定出合理和可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以確保藥品質(zhì)量的穩(wěn)定、安全及有效性。重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)[該制品名稱是國家藥典委員會確定的藥品中文通用名稱，“EC”為重組融合蛋白“結(jié)核分枝桿菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)”](簡稱“EC”)是安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司生產(chǎn)的一種新型皮膚試驗體內(nèi)診斷試劑，可以用于檢測結(jié)核分枝桿菌感染、輔助結(jié)核病臨床診斷、鑒別卡介苗(BCG)接種與結(jié)核分枝桿菌感染。同時，可與結(jié)核菌素純蛋白衍生物聯(lián)合用于不同免疫與感染背景BCG接種者篩選。本研究建立了重組EC原液及成品的質(zhì)量控制(簡稱“質(zhì)控”)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對EC原液和成品進(jìn)行了檢定，現(xiàn)報告如下。

材料和方法

一、材料及試劑

1.實驗材料：EC原液及成品均由安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司研制，其中，EC原液共6批次，批號分別為M20170902、M20170903、M20171001、M20171101、M20171102、M20171201；EC成品共11批次，0.3 ml/瓶(15 U)規(guī)格的批號分別為20171102、20171205、20171208、20180102；0.5 ml/瓶(25 U)規(guī)格的批號分別為20171101、20171204、20171205、20180101；1.0 ml/瓶(50 U)規(guī)格的批號分別為20171203、20171206、20171209。

2.實驗動物：無特定病原體(specific pathogen free，SPF)級白色豚鼠，體質(zhì)量300～400 g，共21只，其中雌性豚鼠18只，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司。

3.實驗菌株：BCG活菌菌液，濃度為1 mg/ml，由安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司制備。結(jié)核分枝桿菌減毒株H37Ra活菌菌液，濃度為2 mg/ml，由復(fù)旦大學(xué)三級安全防護(hù)實驗室提供。

4.主要試劑：TB-PPD購自北京祥瑞生物制品有限公司；EC原液效力評價用參考品、EC成品效力評價用參考品及EC原液理化檢定用參考品均由安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司提供；增強(qiáng)型辣根過氧化物酶(HRP-DAB)底物顯色試劑盒為天根生化科技(北京)有限公司產(chǎn)品；濾紙和硝酸纖維素膜為德國Millipore公司產(chǎn)品；EC兔多抗由中國食品藥品檢定研究院提供；辣根過氧化物酶標(biāo)記山羊抗兔IgG為北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品；大腸埃希菌宿主殘留蛋白檢測試劑盒購自美國Cygnus公司；卡那霉素殘留量檢測試劑盒購自北京勤邦生物技術(shù)有限公司。

二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

(一)EC原液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

EC原液中“殘余抗生素活性”“致敏效應(yīng)試驗”“效價測定”及“動物法鑒別實驗”方法及標(biāo)準(zhǔn)為本研究自建方法，其余檢測項依據(jù)《中國藥典》2015年版(三部)建立。

1.殘余抗生素活性檢測：分別吸取卡那霉素殘留量檢測試劑盒中標(biāo)準(zhǔn)品和EC原液20 μl加至酶標(biāo)板的微孔中，標(biāo)準(zhǔn)品和EC原液均做2個平行孔，然后加入酶標(biāo)二抗50 μl/孔，再加入抗體工作液80 μl/孔，振蕩混勻，25 ℃避光反應(yīng)40 min。洗滌液洗板5次。分別以50 μl/孔加入底物液A液、底物液B液，25 ℃避光反應(yīng)15 min。若顯色顏色較淺，可適當(dāng)延長反應(yīng)時間到20 min，但不得超過25 min，反之則減短反應(yīng)時間。以50 μl/孔加入終止液終止反應(yīng)。用酶標(biāo)儀在雙波長450/630 nm處測定吸光度值(A值)，以標(biāo)準(zhǔn)品溶液的A值為縱坐標(biāo)，以標(biāo)準(zhǔn)品相應(yīng)的濃度為橫坐標(biāo)制備標(biāo)準(zhǔn)曲線，求得參數(shù)擬合曲線方程。

采用連續(xù)3批EC原液對上述建立的方法進(jìn)行專屬性、線性與范圍、準(zhǔn)確性、重復(fù)性、中間精密度和耐用性等驗證。(1)專屬性實驗：分別應(yīng)用EC原液的稀釋劑[磷酸鹽緩沖溶液(PBS)]和0.0 ng/ml的標(biāo)準(zhǔn)品，按照上述建立的方法進(jìn)行檢測，比較兩者之間的A值。(2)線性與范圍實驗：取試劑盒中濃度為0.0 ng/ml、0.5 ng/ml、1.5 ng/ml、4.5 ng/ml、13.5 ng/ml、40.5 ng/ml的卡那霉素標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行試驗，所得數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析并計算擬合優(yōu)度的判定系數(shù)R2。(3)準(zhǔn)確性實驗(回收率)：取EC原液，首先將本品原液等體積加入13.5 ng/ml卡那霉素標(biāo)準(zhǔn)品，作為加入卡那霉素標(biāo)準(zhǔn)品的樣品，每個樣品重復(fù)測定2次A值；將A值的平均值代入標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程求得卡那霉素濃度，計算回收率，回收率=(加入卡那霉素標(biāo)準(zhǔn)品(13.5 ng/ml)的EC原液樣品的卡那霉素濃度測定值×2-EC原液的卡那霉素濃度測定值)/加入卡那霉素標(biāo)準(zhǔn)品理論濃度值(13.5 ng/ml)×100%。(4)重復(fù)性實驗：取EC原液，按照上述建立的方法對每批原液重復(fù)測定6次，根據(jù)每批原液測得的A值進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。(5)中間精密度實驗：同一名實驗員不同時間，以及不同實驗員分別取EC原液按照上述建立的方法進(jìn)行實驗，得到不同條件下EC原液中卡那霉素的濃度，對此數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。(6)耐用性實驗：取連續(xù)3批EC原液按照上述建立的方法進(jìn)行實驗；在雙波長450/630 nm處測定A值時，連續(xù)檢測3次，每次間隔5 min，根據(jù)不同條件下標(biāo)準(zhǔn)曲線的擬合優(yōu)度的判定系數(shù)R2及EC原液中卡那霉素的濃度進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2.致敏效應(yīng)實驗：實驗組與對照組分別選用體質(zhì)量300～400 g SPF級白色豚鼠各3只(雌雄不限)，實驗組每只豚鼠皮內(nèi)注射0.1 ml 含5 μg 蛋白的EC原液稀釋溶液，共3次，每次間隔5 d。在第3次注射后15 d，實驗組與對照組每只豚鼠各皮內(nèi)注射0.1 ml含5 μg 蛋白的EC原液稀釋溶液，連續(xù)觀察3 d，比較兩組動物全身反應(yīng)及注射部位局部反應(yīng)。

3.效價測定：選取2批次EC原液參考品(批號分別為M20101202和M20160301)，分別稀釋至1 μg/ml(5 U/ml)、2.5 μg/ml(12.5 U/ml)、5 μg/ml(25 U/ml)及10 μg/ml(50 U/ml)等4個稀釋度，根據(jù)劑量效應(yīng)曲線確定合適的稀釋度建立效價測定的方法。建立的檢測方法為：取6只經(jīng)TB-PPD皮膚試驗陰性的300～400 g SPF級雌性豚鼠，于每只豚鼠大腿腹股溝內(nèi)側(cè)皮下注射結(jié)核分枝桿菌減毒株H37Ra活菌菌液0.5 ml，致敏5周后備用；將EC原液效力評價用參考品稀釋為2.5 μg/ml(12.5 U/ml)、5 μg/ml(25 U/ml)及10 μg/ml (50 U/ml)，將EC原液稀釋為2.5 μg/ml、5 μg/ml及10 μg/ml；取上述6只經(jīng)結(jié)核分枝桿菌減毒株H37Ra活菌致敏5周后的豚鼠，去毛后每只豚鼠于背部脊柱兩側(cè)以輪圈法分別皮內(nèi)注射上述3種稀釋度EC原液及參考品各0.2 ml，于注射后24 h測量局部反應(yīng)硬結(jié)或紅暈的縱徑和橫徑(以硬結(jié)或紅暈反應(yīng)大者為準(zhǔn))。統(tǒng)計6只豚鼠每個稀釋度注射后24 h硬結(jié)或紅暈平均直徑總和，并求每個稀釋度EC原液與相應(yīng)稀釋度參考品的硬結(jié)或紅暈平均直徑總和的比值。

4.動物法鑒別實驗：取4只經(jīng)TB-PPD皮膚試驗陰性的體質(zhì)量300～400 g SPF級雌性豚鼠，于每只豚鼠大腿腹股溝內(nèi)側(cè)皮下注射BCG菌液0.2 ml，致敏4周后備用；取上述致敏4周后的豚鼠背部脊柱兩側(cè)去毛，以輪圈法于豚鼠去毛部位皮內(nèi)分別注射0.2 ml 20 μg/ml稀釋后的EC原液與50 IU/ml TB-PPD，于注射后48 h觀察并測量TB-PPD皮膚試驗的硬結(jié)平均直徑和EC原液的硬結(jié)或紅暈平均直徑(以硬結(jié)或紅暈反應(yīng)大者為準(zhǔn))，根據(jù)48 h的反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行判定。

5.其他檢測項目：EC原液外觀、蛋白質(zhì)含量、純度(電泳法)、純度(高效液相色譜法)、分子量、等電點(diǎn)、紫外光譜、肽圖、N-端氨基酸序列、外源性DNA殘留量、宿主菌蛋白質(zhì)殘留量、鑒別實驗(免疫印跡法)、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查、無菌檢查的質(zhì)控方法和標(biāo)準(zhǔn)按照《中國藥典》2015年版(三部)內(nèi)容建立。

(二)EC成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

EC成品中“鑒別實驗”及“效價測定”方法及標(biāo)準(zhǔn)為本研究自建方法，其余檢測項依據(jù)《中國藥典》2015年版(三部)建立。

1.鑒別實驗：取4只經(jīng)TB-PPD皮膚試驗陰性的體質(zhì)量300～400 g SPF級雌性豚鼠，于每只豚鼠大腿腹股溝內(nèi)側(cè)皮下注射BCG菌液0.2 ml，致敏4周后備用；取上述致敏4周后的豚鼠背部脊柱兩側(cè)去毛，以輪圈法于豚鼠去毛部位皮內(nèi)分別注射0.2 ml EC成品與50 IU/ml TB-PPD，于注射后48 h 觀察并測量TB-PPD皮膚試驗的硬結(jié)平均直徑和EC成品的硬結(jié)或紅暈平均直徑(以硬結(jié)或紅暈反應(yīng)大者為準(zhǔn))，根據(jù)48 h的反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行判定。

2.效價測定：參照EC原液效價測定方法。

3.其他檢測項目：EC成品外觀、可見異物、裝量、滲透壓摩爾濃度、不溶性微粒檢查、pH值、苯酚含量、無菌、異常毒性檢查的質(zhì)控方法和標(biāo)準(zhǔn)參照《中國藥典》2015年版(三部)建立。

(三)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的驗證

應(yīng)用建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對連續(xù)6批次EC原液和11批次EC成品進(jìn)行檢測，驗證其適用性和可行性。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、EC原液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和驗證

(一)殘余抗生素活性檢測

1.專屬性實驗：PBS溶液的A值為1.736，卡那霉素標(biāo)準(zhǔn)品(0.0 ng/ml)的A值為2.178。

2.線性與范圍實驗：卡那霉素標(biāo)準(zhǔn)品在0.5～40.5 ng/ml范圍內(nèi)，連續(xù)3次實驗回歸方程擬合優(yōu)度的判定系數(shù)R2均大于0.99。

3.準(zhǔn)確性實驗：連續(xù)3批EC原液的卡那霉素殘留量回收率分別為112.163%、117.285%、103.527%，回收率均在80%～120%之間。

4．重復(fù)性實驗：連續(xù)3批EC原液分別測定6次，A值分別為1.754±0.098、1.783±0.164、1.781±0.144，重復(fù)性試驗A值相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)分別為5.59%、9.18%、8.07%，RSD均小于20%。

5.中間精密度實驗：同一實驗員不同時間及不同實驗員檢測連續(xù)3批EC原液，卡那霉素殘留量均小于定量限0.5 ng/ml，為限量測定。

6.耐用性實驗：改變讀板時間(0、5、10 min)對EC原液卡那霉素殘留量檢測無影響，3批原液各個讀板時間檢測的卡那霉素殘留量均小于定量限0.5 ng/ml。

7.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的驗證：連續(xù)6批次EC原液卡那霉素殘留量的檢測結(jié)果見表1，檢測結(jié)果均低于定量限0.5 ng/ml，為限量測定，表明該方法適合用于EC原液卡那霉素殘留量的測定。

表1 連續(xù)6批次EC原液殘余抗生素檢測結(jié)果

(二)致敏效應(yīng)實驗

根據(jù)已建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對連續(xù)6批次EC原液進(jìn)行致敏效應(yīng)試驗，皮膚試驗后連續(xù)3 d實驗組及對照組動物注射部位局部反應(yīng)無明顯區(qū)別，兩組動物也無全身反應(yīng)。

(三)效價測定

1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立：2批次EC原液參考品的每個稀釋度皮膚試驗的硬結(jié)或紅暈平均直徑均≥8 mm，當(dāng)稀釋度為2.5 μg/ml(12.5 U/ml)、5 μg/ml(25 U/ml)及10 μg/ml(50 U/ml)時，批次間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；2個批次EC原液參考品每個稀釋度皮膚試驗的硬結(jié)或紅暈平均直徑總和比值均在1.0±0.2范圍之內(nèi)，見表2。

表2 不同濃度各批次EC原液效價測定結(jié)果的比較

2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的驗證：對連續(xù)6批次EC原液效價進(jìn)行測定，結(jié)果表明2.5 μg/ml(12.5 U/ml)、5 μg/ml(25 U/ml)及10 μg/ml (50 U/ml)每個稀釋度在注射后24 h所產(chǎn)生的局部反應(yīng)硬結(jié)或紅暈的平均直徑均≥8 mm；每個稀釋度本品與相應(yīng)稀釋度參考品的局部硬結(jié)或紅暈反應(yīng)平均直徑總和的比值為0.9±0.1，均在1.0±0.2范圍內(nèi)。

(四)動物法鑒別實驗

1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立：連續(xù)3個批次重組EC原液的動物實驗結(jié)果(硬結(jié)或紅暈平均直徑)為0，TB-PPD 硬結(jié)平均直徑為(15.13±5.06) mm。

2. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的驗證：連續(xù)6批次EC原液對BCG活菌致敏組豚鼠的皮膚試驗均呈陰性反應(yīng)(硬結(jié)或紅暈平均直徑<5 mm)，而TB-PPD對BCG活菌致敏組豚鼠的皮膚試驗呈陽性反應(yīng)(硬結(jié)平均直徑≥5 mm)。

(五)其他項目檢測

對連續(xù)6批次EC原液進(jìn)行其他檢項的驗證，結(jié)果見表3。

表3 理化、生化、純度、安全等指標(biāo)檢測EC原液的結(jié)果

二、EC成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和驗證

1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立：連續(xù)3批次EC成品的動物皮膚試驗結(jié)果(硬結(jié)或紅暈平均直徑)為0，TB-PPD硬結(jié)平均直徑為(16.50±2.65) mm。

2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的驗證：連續(xù)3種不同規(guī)格11批次EC成品對BCG活菌致敏組豚鼠的皮膚試驗均呈陰性反應(yīng)(硬結(jié)或紅暈平均直徑<5 mm)，而TB-PPD 對BCG活菌致敏組豚鼠的皮膚試驗均呈陽性反應(yīng)(硬結(jié)平均直徑≥5 mm)。

3.其他項目檢測：根據(jù)已建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對3種不同規(guī)格連續(xù)11批次EC成品進(jìn)行其他項目的檢定，結(jié)果見表4。

表4 成品理化、生化、純度等指標(biāo)檢測EC的結(jié)果

討 論

藥品的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一?？茖W(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)直接關(guān)系到藥品質(zhì)量的安全性、有效性和可控性[1]。確定質(zhì)量研究內(nèi)容時應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性，采用多批次生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的樣品進(jìn)行，使得質(zhì)量研究的內(nèi)容能夠充分反映藥品的特性及質(zhì)量變化情況。

EC是一種新型皮膚試驗體內(nèi)診斷試劑，屬于國家一類新藥，目前已獲得藥品注冊批件。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定過程中，由于尚無相應(yīng)的檢定標(biāo)準(zhǔn)，本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立不僅參考了《中國藥典》2015年版(三部)、《生物制品質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)一般原則》等文件；而且，也結(jié)合了本產(chǎn)品的特性，從安全性、有效性等方面自建了部分檢測項目。由于本品在種子液的制備過程中加入了卡那霉素，故從安全性角度考慮，在EC原液檢測項中新建了“殘余抗生素活性測定”方法。EC為單一重組的相對分子質(zhì)量為23 000的蛋白產(chǎn)品，并且屬于體內(nèi)注射生物制品。根據(jù)該蛋白性質(zhì)，理論上存在可能的致敏效應(yīng)，可能會影響到受試者的生命健康。故從安全性角度考慮，在EC原液檢測項中新建了“致敏效應(yīng)實驗”方法。本品的特性類似于結(jié)核菌素純蛋白衍生物等產(chǎn)品，是通過皮膚試驗的局部反應(yīng)來進(jìn)行結(jié)果判斷的，故從有效性方面考慮，在EC原液及成品檢測項中又新建了“效價測定”及“鑒別實驗”的方法。

在對本品自建的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，EC原液檢測項中“殘余抗生素活性測定”和“效價測定”則經(jīng)過了相關(guān)方法學(xué)的驗證。其中，“殘余抗生素活性測定”方法，通過了專屬性、線性與范圍、準(zhǔn)確性試驗、重復(fù)性、中間精密度和耐用性等驗證。專屬性驗證，結(jié)果表明EC原液的稀釋劑——PBS溶液不會影響到該方法測定的結(jié)果。線性與范圍驗證結(jié)果表明本法線性較好，EC原液卡那霉素殘留量在0.5～40.5 ng/ml范圍內(nèi)可定量測定，即定量限為0.5 ng/ml；當(dāng)卡那霉素殘留量低于0.5 ng/ml時應(yīng)為限量測定，表示為小于0.5 ng/ml。準(zhǔn)確性驗證結(jié)果表明本品對卡那霉素殘留量的檢測沒有影響。重復(fù)性驗證結(jié)果表明重復(fù)性良好。中間精密度驗證結(jié)果表明同一實驗員不同時間和不同實驗員檢測連續(xù)3批次樣品卡那霉素殘留量均低于定量限0.5 ng/ml，實驗的中間精密度良好。耐用性驗證結(jié)果表明改變讀板時間對重組EC原液卡那霉素殘留量檢測無影響，耐用性良好。綜上，通過卡那霉素殘留量測定方法的驗證，表明該方法適合用于EC原液殘余抗生素活性的測定。另外，EC皮膚試驗可誘導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌感染者產(chǎn)生局部特異性紅暈或硬結(jié)反應(yīng)，陽性者中存在紅暈大于硬結(jié)或硬結(jié)大于紅暈現(xiàn)象，不能單獨(dú)以紅暈或者單獨(dú)以硬結(jié)作為陽性判定標(biāo)準(zhǔn)。因此，EC宜以注射部位的紅暈或硬結(jié)反應(yīng)大者為陽性反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)。在本研究中，筆者選取2批次EC原液參考品的4個稀釋度進(jìn)行了效價測定方法的建立。結(jié)果表明，每個稀釋度在皮內(nèi)注射后24 h所產(chǎn)生的局部硬結(jié)或紅暈平均直徑均≥8 mm，且2批次EC原液參考品的每個稀釋度在注射后24 h所產(chǎn)生的硬結(jié)或紅暈平均直徑總和的比值均在1.0±0.2范圍內(nèi)；但稀釋度為1 μg/ml(5 U/ml)時，兩批次EC原液參考品在注射后24 h所產(chǎn)生的硬結(jié)或紅暈平均直徑的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，考慮實驗結(jié)果的敏感度最終選擇EC原液效價測定的稀釋度為2.5 μg/ml(12.5 U/ml)、5 μg/ml(25 U/ml)及10 μg/ml (50 U/ml)等3個稀釋度。

EC是由高效表達(dá)結(jié)核分枝桿菌ESAT-6與CFP-10基因的大腸埃希菌，經(jīng)發(fā)酵、分離和純化后獲得的。由于BCG不含有ESAT-6和CFP-10這2個基因片段，而皮膚試驗用試劑TB-PPD又存在于BCG及結(jié)核分枝桿菌中，因此，EC原液及成品的“鑒別實驗”均選取BCG活菌進(jìn)行動物的致敏，并最終通過TB-PPD的皮膚試驗反應(yīng)進(jìn)行鑒別。在此方法的建立過程中，筆者選取連續(xù)3個批次EC原液及連續(xù)3個批次的EC成品進(jìn)行動物實驗，結(jié)果表明EC原液及成品對BCG活菌致敏組豚鼠的皮膚試驗均呈陰性反應(yīng)，而TB-PPD對BCG活菌致敏組豚鼠的皮膚試驗均呈陽性反應(yīng)。EC成品的“效價測定”方法是參照EC原液“效價測定”方法建立的，由于EC原液“效價測定”選取了2.5 μg/ml(12.5 U/ml)、5 μg/ml(25 U/ml)及10 μg/ml (50 U/ml)3個稀釋度；而EC成品的濃度為10 μg/ml (50 U/ml)，故該濃度適合成品的“效價測定”。

為了驗證已建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測方法科學(xué)、合理及可行性，筆者依據(jù)已建立的方法，又進(jìn)行了連續(xù)6批次EC原液和3種不同規(guī)格連續(xù)11批次成品的檢定，所有檢測結(jié)果均符合制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，表明建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用于該產(chǎn)品的檢定。