雍莉，趙立志

心房顫動(atrial fibrillation，AF)(簡稱房顫)是臨床最常見的心律失常之一，其患病率隨年齡增加而增長。研究顯示，在60歲以下的人群中，AF患病率<1%，而在80歲以上的人群中，AF患病率則增加至>7%[1-3]。房顫不僅可引起心悸、胸悶等不適癥狀，還可導(dǎo)致中風(fēng)、心力衰竭、認(rèn)知障礙甚至死亡等不良事件[4-5]，給家庭及社會造成了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。左房內(nèi)徑增大是發(fā)生房顫公認(rèn)的獨立預(yù)測因子[6]，ENGAGE AF-TIMI 48研究[7]顯示有2/3的房顫患者出現(xiàn)了左房增大。左房增大伴隨著心房心肌細(xì)胞的改變，如心肌細(xì)胞肥大、凋亡、壞死、纖維化等，而炎癥反應(yīng)參與并調(diào)節(jié)上述病理過程。越來越多的研究已經(jīng)證實多種炎癥因子參與了房顫的發(fā)生和發(fā)展[8-10]。血清胱抑素C(cysteine protease inhibitor-c,Cys-c)是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C與炎性反應(yīng)密切相關(guān)[11]。多項研究顯示胱抑素C與冠狀動脈粥樣硬化、心衰等疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[12-14]。但是，胱抑素C和非瓣膜性房顫患者左房內(nèi)徑之間是否存在相關(guān)性仍是未知的。因此，本研究旨在分析胱抑素C與房顫發(fā)生、發(fā)展的可能關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月—2019年11月我院心內(nèi)科收治的非瓣膜性房顫患者146例，根據(jù)房顫分類標(biāo)準(zhǔn)將其分為3組，其中陣發(fā)性房顫組58例，持續(xù)性房顫組48例，永久性房顫組40例，另選同期收治我院的無房顫病史患者86例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AHA/ACC/HRS 2014 年《心房顫動患者治療指南》中非瓣膜性房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，即除外中、重度二尖瓣狹窄，機械瓣置換術(shù)后的房顫患者。同1個患者多次住院資料，保留住院時間最早的1次或相關(guān)資料最完整的1次記錄，其余住院資料排除。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并有心臟瓣膜病、先天性心臟病、擴張型心肌病、充血性心力衰竭、肥厚型心肌病等心臟疾病患者；(2)合并有其他類型的心律失常者；(3)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(4)合并感染性疾病或者自身免疫性疾病者以及惡性腫瘤患者。(5)超聲圖像質(zhì)量欠清晰影響分析者。

1.2 方法 收集患者相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、既往史、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史，入院后次日清晨空腹采血完善實驗室指標(biāo)(血常規(guī)、肝腎功能、NT-proBNP)。對所有患者行超聲心動圖檢查，記錄左房內(nèi)徑(LAD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。通過電子病歷采集患者完整的臨床資料，并錄入電子數(shù)據(jù)庫，為保證準(zhǔn)確性，由雙人獨立錄入并校對。

2 結(jié)果

2.1 房顫組與對照組組間一般資料比較[1]房顫組與對照組患者間性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；房顫組與對照組白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、NT-proBNP、LAD、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 房顫組與對照組基本資料比較

2.2 房顫各亞組與對照組Cys-c與LAD比較 陣發(fā)組、持續(xù)組、永久組血清胱抑素C水平高于對照組，持續(xù)組、永久組血清胱抑素C水平高于陣發(fā)組，永久組血清胱抑素C水平高于持續(xù)組(P<0.05)；持續(xù)組、永久組LAD 高于對照組，持續(xù)組、永久組LAD 高于陣發(fā)組，永久組LAD 高于持續(xù)組(P<0.05)，陣發(fā)組LAD與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 房顫組各亞組及對照組Cys-c、LAD比較

2.3 胱抑素C與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 非瓣膜性房顫患者血清胱抑素C與WBC、hs-CRP、NT-proBNP、LAD 均呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.271、0.816、0.526、0.856，P<0.05)。

2.4 多元線性回歸分析顯示胱抑素C、hs-CRP、NT-proBNP是左房內(nèi)徑增大的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 相關(guān)指標(biāo)與左房內(nèi)徑的多元線性回歸分析

3 討論

房顫是一種常見的心血管疾病，我國的流行病學(xué)研究顯示房顫的患病率為0.2%，年發(fā)病率為0.5‰，且在隨訪的11年間房顫的患病率增加了20倍，與房顫相關(guān)的卒中風(fēng)險增加了13倍[15]，房顫及其并發(fā)癥嚴(yán)重威脅人類生存及健康。目前房顫的發(fā)生機制尚不明確，現(xiàn)有的關(guān)于房顫形成機制的假說包括電生理機制及病理生理機制，維持和觸發(fā)房顫的電生理機制包括局灶觸發(fā)機制、多發(fā)子波折返、局灶激動、rotor學(xué)說，而病理生理機制包括電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)(如心肌肥厚、纖維化、脂肪浸潤、心房擴大、心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化等)、神經(jīng)內(nèi)分泌因素、氧化應(yīng)激、炎癥等[16]。

左房內(nèi)徑增加是心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的指標(biāo)之一，本項研究顯示房顫患者左房內(nèi)徑明顯大于非房顫患者，且與陣發(fā)性及持續(xù)性房顫患者相比，永久性房顫患者的左房內(nèi)徑增加更顯著。左房內(nèi)徑大小與左房射血分?jǐn)?shù)間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與CHADS2評分呈正相關(guān)[7]，一項Meta分析[17]顯示卒中風(fēng)險隨左房大小的增加而增加。Ulrich等[18]通過羊的動物試驗證實心房擴張是由于房顫期間房性收縮力喪失導(dǎo)致房室順應(yīng)性增加所致，房顫復(fù)律后恢復(fù)心房收縮力時，心房順應(yīng)性和大小可恢復(fù)，現(xiàn)有的臨床研究也證實房顫復(fù)律后可逆轉(zhuǎn)左房重塑及左房內(nèi)徑。多項研究顯示左房內(nèi)徑增加是房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的獨立預(yù)測因素[19-21]，且與射頻消融術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)值改善呈負(fù)相關(guān)，術(shù)前左房內(nèi)徑越大的患者消融治療術(shù)后心功能獲益越小[22]。胱抑素C是一種低分子量蛋白質(zhì)(13kDa)，在人體有核細(xì)胞中表達(dá)并以恒定的速率釋放[23]，與血清肌酐不同，它不受年齡、性別、種族和肌肉重量影響[24]，胱抑素C在腎小球中自由過濾，隨后被腎小管吸收，在腎小管中局部完全降解，而無需重新進(jìn)入血液[25]。它具有多種生物學(xué)功能，包括通過抑制半胱氨酸肽酶(特別是組織蛋白酶B，H，L和S)來控制細(xì)胞外蛋白水解[26]，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[27]，參與炎癥反應(yīng)[22]。研究發(fā)現(xiàn)在無慢性腎功能不全的老年患者中胱抑素C與超敏C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α等炎性因子呈線性關(guān)系[9]。王錫惠等[28]研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C是發(fā)生房顫的獨立危險因素，本研究結(jié)果與其一致，房顫患者血清胱抑素C顯著高于非房顫患者，此外胱抑素C與左房內(nèi)徑呈正相關(guān)，回歸分析顯示白細(xì)胞計數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白及胱抑素C均為左房內(nèi)徑增大的獨立危險因素，且在分析血清胱抑素C與各項臨床指標(biāo)相關(guān)性的過程中發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C與炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計數(shù)存在正相關(guān)關(guān)系。Fruscati等[29]在1990年發(fā)現(xiàn)炎癥活動與房顫有關(guān)，通過對房顫患者的心肌進(jìn)行活檢明確炎癥反應(yīng)水平，后續(xù)的多項研究也證實炎癥反應(yīng)參與房顫的發(fā)生、發(fā)展[9-10,30]，因此血清Cys-C 與心房顫動的關(guān)系可能與慢性炎癥密切相關(guān)。胱抑素C與超敏C反應(yīng)蛋白等炎性介子可能通過調(diào)節(jié)炎癥過程參與心肌間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞凋亡[31-32]，從而引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，這些變化作為異位病灶和異質(zhì)性傳導(dǎo)，可產(chǎn)生不一致的波陣面，從而形成折返激動[33]，進(jìn)而參與房顫的發(fā)生及維持過程。

綜上所述，胱抑素C與房顫患者左房內(nèi)徑間存在正相關(guān)關(guān)系，胱抑素C可能通過參與炎癥反應(yīng)引起心房重構(gòu)進(jìn)而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。胱抑素C是潛在的預(yù)測房顫發(fā)生及房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物。但該研究為小樣本、單中心的臨床觀察研究，胱抑素C參與房顫發(fā)生、發(fā)展的具體機制還有待進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)研究去證實。