胡卉華 張 晶 徐海鵬 林 動 王 強(qiáng) 許 凌 何志勇

福建省腫瘤醫(yī)院(福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)胸部腫瘤內(nèi)科，福建省福州市 350014

經(jīng)過近15年的發(fā)展，非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)治療模式發(fā)生了很大的改變。對于驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者來說，靶向治療給其帶來了明顯的獲益[1]。目前蓬勃發(fā)展的免疫治療，給部分驅(qū)動基因陰性的患者也帶來巨大的生存獲益[2]，但仍有部分NSCLC不能從這些治療方式中獲益。化療是這部分患者必要的治療方法。但傳統(tǒng)的化療治療有效率低，患者獲益有限。在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，迫切需要新的治療方法以改變目前的治療現(xiàn)狀，節(jié)拍化療是規(guī)律給予低劑量的細(xì)胞毒藥物，可以通過不同的機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，譬如抗血管生成：靶向作用于腫瘤血管、通過抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及誘導(dǎo)樹突細(xì)胞成熟來加強(qiáng)抗腫瘤的免疫反應(yīng)等[3]。愛斯萬(S-1)是一種口服的氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶以及奧替拉西鉀以1∶0.4∶1的摩爾比例組成，通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。由于其良好的療效和可控的毒性反應(yīng)，它是治療NSCLC化療藥物中的可選藥物之一[4]。S1口服劑型可以和許多化療藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，并且口服給藥，方便使用，是進(jìn)行節(jié)拍化療的合適藥物?，F(xiàn)對2016年1月—2018年12月我院收治的48例接受口服S1節(jié)拍化療聯(lián)合多西他賽治療晚期一線治療失敗的NSCLC患者臨床資料對象進(jìn)行回顧性分析，探討其療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2018年12月我院收治的48例接受口服S1節(jié)拍化療聯(lián)合多西他賽的晚期NSCLC患者，所有患者均簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)福建省腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的晚期NSCLC患者，臨床分期為ⅢB/Ⅳ(依據(jù)第8版AJCC分期)；(2)影像學(xué)資料提示一線治療中進(jìn)展或治療后復(fù)發(fā)；(3)至少接受2個療程的口服S1+多西他賽化療；(4)PS評分1分；(5)有可評價病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重的伴隨疾?。?2)預(yù)計(jì)生存時間<3個月；(3)PS評分>1分；(4)肝腎功能異常，如血清總膽紅素≥1.5倍正常值的患者，血清肌酐<1.5mg/dl；(5)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對值≤1 500/μl的患者；(6)既往接受過放療的患者；(7)既往接受過多西紫杉醇治療；(8)對S1或多西紫杉醇過敏的患者。

1.2 治療方法 S1(20mg d1～d14)+多西他賽(60mg/m2d1)，每21d為1個周期，至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受時停藥，若發(fā)生Ⅳ級以上毒性，可考慮給予多西他賽調(diào)整劑量至(50mg/m2d1)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 主要研究終點(diǎn)包括ORR，次要研究終點(diǎn)包括PFS、OS及不良反應(yīng)?；颊呙?個周期或因癥狀明顯加劇進(jìn)行相關(guān)影像學(xué)檢查評價，包括計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)等。按照實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算總有效率(ORR)，CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。無進(jìn)展生存時間(PFS)定義為從接受化療開始至疾病進(jìn)展的時間或死亡時間。藥物不良反應(yīng)(AE)：根據(jù)常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC) AE V4.0版制定的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分級。

1.4 隨訪 采用病例記錄和電話方式進(jìn)行隨訪，末次隨訪時間為2019年4月1日。無患者失訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 中位年齡為63歲(38～72歲)。年齡≤60歲12例(25.0%)，年齡>60歲36例(75.0%)；男34例(70.8%)，女14例(29.2%)；病理類型：腺癌28例(58.3%)，鱗癌14例(29.2%)，其他類型6例(12.5%)；吸煙狀態(tài)：有32例(66.7%)，無16例(33.3%)。大部分是男性、吸煙、腺癌、年齡>60歲的患者。 48例患者本次治療為二線治療。所有患者臨床分期均為Ⅳ期，且PS評分均在1分以上。鱗癌患者均未進(jìn)行表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)或ALK融合基因檢測，而腺癌患者經(jīng)分子病理檢查，均為檢出EGFR、ALK等常見驅(qū)動基因。

2.2 生存結(jié)果 入組的48例患者均完成了2個周期以上S1聯(lián)合多西他賽的治療。中位隨訪時間為 14(5～29)個月?；颊叩闹形恢委熤芷跀?shù)為2(1～8)個周期，2例患者因不良反應(yīng)停止治療或減量治療。無患者達(dá)到CR，6例(12.5%)患者達(dá)PR，20例(41.7%)達(dá)SD，22例(45.8%)為PD?；颊叩腛RR為12.5%，DCR為54.2%。生存分析結(jié)果顯示全部患者的中位PFS為4個月(見圖1)，中位OS為10個月(見圖2)。根據(jù)病理類型進(jìn)行分層，腺癌的患者中位OS為9個月，包括鱗癌的其他類型中位OS為10個月，兩者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖3)。

圖1 PFS生存曲線

圖2 OS生存曲線

圖3 腺癌和其他類型的OS生存曲線差異

2.3 不良反應(yīng) 48例患者中，部分患者出現(xiàn)了Ⅲ級的副作用，沒有出現(xiàn)Ⅳ級或不可耐受的毒性反應(yīng)。發(fā)生的不良反應(yīng)最常見的血液學(xué)毒性是中性粒細(xì)胞減少，最常見的非血液學(xué)毒性是消化道反應(yīng)(見表1)。沒有患者因AEs出現(xiàn)死亡，部分患者因治療AEs需要住院治療。沒有患者因AEs而終止治療。

表1 治療相關(guān)不良反應(yīng)[n(%)，n=48]

3 討論

由于分子診斷技術(shù)和免疫學(xué)的進(jìn)展，目前非小細(xì)胞肺癌的治療方式出現(xiàn)了多樣化的特點(diǎn)，目前包括傳統(tǒng)的化療、靶向治療、免疫治療，使部分人群生存獲益明顯[5]。但仍有部分人群在現(xiàn)有的治療基礎(chǔ)上未獲得生存的提高，探討新的治療策略仍然十分

必要。節(jié)拍化療是在2000年由hanahan提出，采用低劑量的細(xì)胞毒藥物，相當(dāng)于傳統(tǒng)劑量的1/10～1/3，不間斷的持續(xù)或高頻率給藥，達(dá)到抑制腫瘤的目的[6]。隨著對節(jié)拍化療認(rèn)識的加深，目前其抗腫瘤機(jī)制大概有以下4點(diǎn)：(1)抑制活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞(CECs)和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(CEPs)；(2)上調(diào)內(nèi)源性血管生成抑制因子血小板反應(yīng)蛋白1(TSP-1)，下調(diào)VEGF、PDGF等促腫瘤血管生成因子；(3)通過抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用；(4)直接作用于腫瘤細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞。節(jié)拍化療作為1個新的治療策略，在各種實(shí)體瘤上進(jìn)行了大量研究，證明其是安全、有效的。而目前晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)的二線治療是單藥的多西他賽或培美曲塞的化療，其總體有效率低，化療聯(lián)合其他治療方法可提高有效率，譬如聯(lián)合抗血管生成藥物雷莫蘆單抗，小分子抗血管生成藥物，但目前將節(jié)拍化療與傳統(tǒng)的化療相結(jié)合目前鮮見臨床報道。

S1對NSCLC的療效在LETS研究中得到證實(shí)，研究顯示S1聯(lián)合卡鉑對比紫杉醇聯(lián)合卡鉑在一線治療中OS相當(dāng)(15.3個月VS 13.3個月)，PFS(4.1個月VS 4.7個月)[7]，S1治療復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌多為Ⅱ期臨床研究，中位OS在8～10個月，ORR約12%作用。并且S1作為口服藥物，適合節(jié)拍化療，也適合和不同的治療方式進(jìn)行聯(lián)合。

Yu Nishijima-Futami[8]觀察了30例S1聯(lián)合貝伐珠單抗在一線耐藥的非小細(xì)胞肺癌中的療效和安全性，中位PFS 4.8個月，中位OS為13.8個月，總有效率6.7%,DCR率80%，并且無4級不良反應(yīng)發(fā)生。 Lu Yang[9]報道了42例EGFR-TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌接受S1聯(lián)合EGFR-TKI二線治療的研究，中位PFS達(dá)4.0個月，中位OS達(dá)31.9個月，疾病控制率達(dá)69%，但本研究沒有獲得CR和PR的患者，也未報道嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究中的DCR率為54.2%，中位PFS為4個月，略低于前2項(xiàng)研究，考慮與選擇的患者不同有一定關(guān)系。他們的研究都包含了驅(qū)動基因陽性的患者。本研究同時做了分層分析，數(shù)據(jù)顯示腺癌和其他類型在總生存上也沒有明顯差別，但由于本研究的患者中病例腺癌比例比較高，鱗癌比例低，混雜了不同的病理類型，需要提高病例數(shù)和減少混雜因素來進(jìn)一步驗(yàn)證不同的病理類型采用節(jié)拍化療是否會有不同的療效。

Chihara[10]則在晚期NSCLC患者一線耐藥的患者進(jìn)行了S1聯(lián)合紫杉醇的方案治療，其采用S1的常規(guī)劑量給藥(d1～d14 80,100,and 120mg/d 根據(jù)體表面積<1.25m2,1.25～1.5m2,and >1.5m2)，紫杉醇(80mg/m2d1 d8),入組的40例患者中，ORR為27.5%，DCR為75.0%，最常見3～4級的血液毒性為貧血和中性粒細(xì)胞減少，非血液學(xué)毒性主要為口腔炎，發(fā)生率為12%、7%和5%，與本研究相比，疾病控制率相近，但不良反應(yīng)發(fā)生率要低于本研究，考慮主要和聯(lián)合的藥物不同有關(guān)。

本研究則是首次采用S1藥物進(jìn)行節(jié)拍化療和二線標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合在晚期非小細(xì)胞肺癌二線當(dāng)中應(yīng)用，全部患者均完成了最少兩個周期的治療，雖然總體的有效率不高，但不低于二線治療方案，但是部分患者發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這與本研究患者年齡>60歲的所占比例高有一定的關(guān)系，且入組的患者全部是PS狀態(tài)高于1分的，因此，節(jié)拍聯(lián)合二線標(biāo)準(zhǔn)化療在高齡患者中應(yīng)用需要謹(jǐn)慎，選擇患者進(jìn)行節(jié)拍化療的聯(lián)合是下步研究要考慮的問題。

另外，目前的標(biāo)準(zhǔn)二線治療除了多西他賽和培美曲賽之外，目前免疫檢查點(diǎn)也可以作為二線治療的選擇，Nobumasa Tamura等人[11]報道了在免疫檢查點(diǎn)抑制劑之后選擇S1治療可以明顯改善生存，因此，提示也可以節(jié)拍化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

總之，S1節(jié)拍化療聯(lián)合多西他賽可作為治療晚期NSCLC選擇性人群的治療方案，但需要進(jìn)一步探討其最佳的使用劑量和聯(lián)合方式。并且，隨著治療模式的改變，也許會有更優(yōu)的治療模式。